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アイテム
B6C3F_1マウスの自然発生性心臓血管内皮細胞増殖性病変に関する研究
https://az.repo.nii.ac.jp/records/3357
https://az.repo.nii.ac.jp/records/3357baa4b06c-63e8-4d07-9d3d-cce346bc75e9
| 名前 / ファイル | ライセンス | アクション |
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diss_dv_otsu0324 (5.3 MB)
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diss_dv_otsu0324_jab&rev (274.1 kB)
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| Item type | 学位論文 / Thesis or Dissertation(1) | |||||
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| 公開日 | 2013-02-28 | |||||
| タイトル | ||||||
| タイトル | B6C3F_1マウスの自然発生性心臓血管内皮細胞増殖性病変に関する研究 | |||||
| タイトル | ||||||
| タイトル | Study on spontaneous hemangioendothelial cell proliferative lesions of the heart in B6C3F_1 mice | |||||
| 言語 | en | |||||
| 言語 | ||||||
| 言語 | jpn | |||||
| 資源タイプ | ||||||
| 資源タイプ識別子 | http://purl.org/coar/resource_type/c_46ec | |||||
| 資源タイプ | thesis | |||||
| 著者 |
岩田, 聖
× 岩田, 聖× Iwata, Hijiri |
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| 抄録 | ||||||
| 内容記述タイプ | Abstract | |||||
| 内容記述 | B6C3F_1マウスはC57BL/6雌マウスとC3H/He雄マウスの交配第一代マウス(F_1マウス)で，実験動物とくに長期毒性試験や発癌性試験に多く使用されている。血管内皮細胞由来の腫瘍が，このB6C3F_1マウスに自然発生性病変として脾臓，肝臓，骨髄，皮下などに単発性あるいは多発性に発生することはよく知られている。しかし，齧歯類においては自然発生性の心臓原発の血管内皮腫瘍の報告は極めて少なく、1968年にSchardeinらがラットで，1984年にHoch-Ligetiらがマウスでそれぞれ報告したのみである。誘発性腫瘍としても1-3-Butadiene，Captafol，3-Methylcholantherene，Urethane などの化学物質投与や放射線照射によりマウスの心臓に血管肉腫の発生が少数報告されているにすぎない。一方，心臓に観察される血管内皮細胞増生としては，前述したマウスの誘発性血管肉腫の初期病変としての報告がいくつかあるが，人間や家畜，実験動物を含め，心臓に自然発生した血管内皮細胞増生の報告は現在までされていない。 本論文では，当センターで過去7年間に行なわれた慢性毒性試験あるいは発癌性試験で使用したB6C3F_1マウスに観察された自然発生性の心臓の血管内皮細胞由来腫瘍と心臓の血管内皮細胞増生について，その形態像と血管内皮細胞増生では発生機転に関する検討を行なった。 血管内皮細胞由来の腫瘍: 雄4,160例，雌:3,910例中の5例にのみ観察された。一般血液学検査および肉眼所見において各症例共通の所見はなかった。組織学的には2例(雄1例：雌1例)が良性血管腫benign hemangioma，3例(雄2例：雌1例)が血管肉腫hemangiosarcomaであった。血管肉腫の2例には骨髄、肝臓や脾臓にも良性の血管内皮細胞腫Hemangioendotheliomaが観察され，多発性ないし全身性に発生する磁管内皮由来腫瘍の総称である全身性血管腫あるいは多発性内皮腫瘍とも診断されるものであった。これら5例の腫瘍細胞は，免疫組織化学的に血管内皮のマーカーであるvon Willebrand factorやHuman endothelial cellの抗体，またWheat germ Aggulutinin(以下WGAと路す)，Concanavalin A(以下Con-Aと略す)などのレクチンに陽性を示し，血管内皮細胞由来であることが確認された。 血管内皮細胞増生: 雄4,160例，雌3,910例中の12例に観察された。全例が雌で，雄には観察されなかった。また，12例全例に乳腺の腺癌が観察された。各例に共通の特徴として、一般血液学検査結果ではヘマトクリット値、ヘモグロビン量，赤血球数および血小板数が低値を示し，異型赤血球も観察された。心臓重量，心臓直径はともに背景データ値に比べ明らかな増加を示した。病変は肉眼的には心臓の肥大として観察され，組織学的には心臓全体におよぶ広範なび漫性の変化として観察された。心筋細胞を取り囲むように，丸みを帯びやや大きい核をもつ内皮細胞が一層性の増生を示した。心臓以外の臓器にも血管内皮細胞の増数や核の肥大，血管腔の拡張が脾臓、腎臓、肝臓にも観察された。増生細胞は免疫組織化学的にVimentinに陽性を示すほか，前述のvon Willebrand factor，Human endothelia cel1の抗体やWGA，Con-Aなどのレクチンにも陽性を示した。また，電子顕微鏡学的にも自由縁の細胞表面の微絨毛様突起、細胞小器官に乏しい細胞質、中間径フィラメント，細胞間のデスモソームやTight junction，辺縁ヒダなどから血管内皮紬胞であることが確認された。 誘発性血管内皮細胞増生(自然発生性病変との比較): 組織学的に病変分布が局所性あるいは多局所性であること，核は明らかに淡明で不正形を呈するものが多いこと，胞体はやや大きく細胞質内に空胞をもつ細胞も観察されること，免疫組織化学的に増殖性細胞核抗原(Proliferating Cell Nuclear Antigen)に対応する抗体である抗PCNAに陽性を示し，von Willebrand factor抗体に陰性であったことなどの点で自然発生性血管内皮細胞増生と違いが認められた。また，電子顕微鏡学的にも不整楕円形や不整立方形を呈する細胞が多いこと，核は輪郭の不整なものが多く，クロマチンが少ないこと，細胞質では細胞小器官が比較的多く，大型の空胞も観察されること，隣接する細胞同志が重層性増殖する傾向も観察されることなどの違いが認められた。また，心臓以外の臓器での血管内皮の変化はなかった。この様にマウスの心臓に誘発された血管肉腫の前腫瘍性病変として観察される血管内皮細胞増生と自然発生性の心臓血管内皮細胞増生を比較した結果，組織形態学的に明らかな違いが認められた。このことから，自然発生性血管内皮細胞増生は前腫属性の病変とは病理発生的に異なるものと考えた。 自然発生性の心臓血管内皮細胞増生の病理発生について： 共通の肉眼所見として，乳癌による腹部皮下の塊(15㎜以上)の他に心臓の肥大，胸水貯留，脾臓肥大などが観察され，循環障害に起因する血圧の変化や，ずり応力(shear stress)の強さの変化などの血管内皮細胞への血液動力学的作用の影響が原因の一つとして考えられた。しかし，乳癌以外の雌の15mm以上の皮下腫瘍(貧血を伴う症例を含む)および雌の胸水貯留の観察された症例の心臓には本病変は観察されなかった。従って，血液動力学的作用に対する内皮細胞の反応の可能性は低いものと考えられた。また，他臓器の血管内皮細胞にも同様な変化が発生していることから，全身性の系統的病変とも理解され，血管内皮細胞の何らかの機能的亢進による変化を示唆するものと考えられた。その原因としては、特に症例がいずれも担乳癌雌マウスに発生しいることから，乳癌発生因子であるウィルスや雌性ホルモン，または乳癌に由来する腫瘍産生性の液性血管内皮細胞増殖因子などが考えられた。さらには，血管内皮細胞にこれらの因子に対する特異的な受容体が存在することも推察された。 以上，B6C3F_1マウスの心臓に自然発生する血管内皮細胞由来の腫瘍性病変および血管内皮細胞増生について，その病理形態学的な特徴，さらに血管内皮細胞増生では発生条件などについても検討した。従来，マウその心臓に観察される血管内皮細胞の増殖性病変の殆どは，化学物質で誘発される血管肉腫やその前病変の増殖性変化として知られてきた。しかしながら，本論文で著した通り，自然発生性にも血管内皮細胞由来の腫瘍や血管内皮細胞増生が観察される。とくに，自然発生性血管内皮細胞増生では，誘発性の「前腫瘍性血管内細胞増生」とはその病理発生が全く違うものと解される新しい病態像であることが判明した。 |
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| Abstract | ||||||
| 内容記述タイプ | Other | |||||
| 内容記述 | B6C3F_1 mouse is a hybrid F_1 mouse of C57BL/6 female mouse and C3H/He male mouse. This mouse is usually used as the experimental animal, especially for long term toxicity studies and/or carcinogenicity studies. Hemangioendothelial cell tumor is known to develop in the variety of organs including the spleen, liver, bone marrow and subcutis tissue either as a single lesion or multiple lesions in B6C3F_1, mice. Spontaneous cardiac vascular endothelial cell tumors in rodents, although extremely rare, were reported in a rat by Schardein (1968) et al., and in a mouse by Leigeti(1984) et al. A few cases of vascular tumors of the heart have been reported to be induced by chemicals including 1, 3-Butadiene, 3-Methylcholanthrene, Captafol and Urethane or by irradiation. On the other hand, endothelial cell hyperplasia of the heart was reported as precancerous lesion of hemangiosarcoma, appearring in the heart of mice induced by chemicals such as mentioned above or irradiation. However, no spontaneous cardiac endothelial cell hyperplasia has been reported in animals or even in human beings. Spontaneous hemangioendothelial cell tumor and hyperplasia of the heart were found in B6C3F_1, (C57BL/6CrSlc x C3H/HeSlc) mice which were used in chronic toxicity and carcinogenicity studies at the Biosafety Research Center, Foods, Drugs and Pesticides. In this report, morphological changes of these endothelial cell lesions and pathogenesis of spontaneously occurring cardiac endothelial hyperplasia are discussed. Spontaneous hemangioendothelial cell tumor : Only five tumors were found in 4,160 male and 3,910 female B6C3F_1 mice. Hematological and macroscopical examinations revealed no common findings among them. Histologically, two cases(1 male and 1 female) were benign hemangioma and other three cases(2 males and 1 female) were hemangiosarcoma. Since hemangioendothelioma of the bone marrow, liver and spleen were also observed in two cases out of three cases which were diagnosed as hemangiosarcoma of the heart, these cases were likely of so-called systemic or multiple vascular cell tumors. Immunohistochemically, the endothelial cells of two benign hemangiomas and three hemangiosarcomas showed positive reaction to human von Willebrand factor(Factor VIII related antigen) and human endothelial cell (CD31) antigen and positive binding with lectins Wheat germ agglutinin(WGA) and Concanavalin A(Con-A). Consequently, these cardiac tumor cells were identified as hemangioendothelial cells. Spontaneous hemangioendothelial cell hyperplasia : Twelve cases were found in 4,160 male and 3,910 female B6C3F_1 mice. All cases were found in female mice. Furthermore, all cases had mammary adenocarcinomas. Hematological examinations revealed the decreased packed cell volumes, hemoglobin levels and red blood cell and platelet counts in each cases. Atypical red blood cells were also present. Both the weight and maximum diameter of the hearts were greater than those of control data in our institute. Macroscopically, cardiac hypertrophy was a common finding. Histological lesions appeared diffusely in the heart. Numerous widened vascular spaces lined by a single layer of the endothelial cells with enlarged nuclei were present among the muscle fibers of cardiac wall. Endothelial cell lesions including an increase in number of nuclei, enlarged nuclei and a dilatated vascular cavity were also observed in the spleen, liver and the kidney. Immunohistochemically, the endothelial cells of these cases showed positive stains for vimentin, human von Willebrand factor and human endothelial cell antigen, respectively and showed positive binding with lectins such as WGA and Con-A. Electron-microscopy revealed microvilli-like structures at the free surface, few cytoplasmic organelles, intermediate filaments, desmosomes and tight junctions at the inter-cellular boundaries and marginal folds, suggesting that proliferating cells of the heart were derived from the hemangioendothelial cells. Induced hemangioendothelial cell hyperplasia (comparison with spontaneous lesion) : Histologically, distribution of the induced lesion was focal or multifocal in the heart. Proliferating endothelial cells in the chemically induced foci had clear and irregular shaped nuclei, slightly enlarged cytoplasm and occasional vacuolations in the cytoplasm. Immunohistochemically, these cells were positive for proliferating cell nuclear antigen(PCNA). However, all cases stained negative for human von Willebrand factor. Electron-microscopy clarified these cells were often irregular oval or cubic in shape, and had a irregularly outlined nuclei containing decreased amount heterochromatin. Organelles were more abundant in the cytoplasm than those of the cells lining spontaneous lesions and large vacuoles were observed in the cytoplasm. In the induced lesions, endothelial cells exhibited a piling-up proliferation pattern. However, induced endothelial cell proliferations were not found in any other organs. As described above, morphological differences were evident between the spontaneous and the induced hemangioendothelial cell hyperplasia which was recognized as a pre-neoplastic lesion of hemangiosarcoma. These facts suggested a non-preneoplastic nature of spontaneous cardiac endothelial cell hyperplasia in B6C3F_1 mice. Pathogenesis of the spontaneous hemangioendothelial cell hyperplasia of the heart : Large mammary tumor mass greater than 15 mm in diameter, hypertrophy of the heart, hydrothorax and enlargement of the spleen were common gross lesions among the cases with spontaneouslly-occurring cardiac endothelial cell hyperplasia. Therefore, hemodynamic influences such as a change of blood pressure originated in circulatory disturbances or shear stress on endothelial cells were suspected to contribute to the development of hemangioendothelial cell hyperplasia. However, no endothelial cell hyperplasia of the heart was present in the cases with subcutaneous tumors other than mammary adenocarcinoma, greater than 15 mm in diameter, frequently accompanying anemia or in the cases of hydrothorax. Spontaneous hemangioendothelial cell hyperplasia appeared to be a systemic lesion, since similar endothelial cell lesions were also present in other organs including the spleen, liver and the kidney. Therefore, a certain hyperfunction of the endothelial cell was considered as a cause of this lesion. And also, the influence of mouse mammary tumor virus, female sex hormones, or humoral endothelial cell growth factors produced by mammary tumors may have some relation to the pathogenesis of this newly recognized lesion, since all cases of this series had mammary adenocarcinomas. Furthermore, the expression of recepter for these factors on the endothelial cell surfaces was speculated. Most of the hemangioendothelial proliferative lesions of the heart in mice reported in the literature were hemangiosarcomas or precancerous lesions of hemangiosarcoma induced by the chemicals. In this report, the author described spontaneous hemangioendothelial cell tumor and endothelial hyperplasia of the heart observed in B6C3F_1 mice. It was interesting that pathogenesis of the spontaneous hemangioendothelial hyperplasia was considered to be different from that of the induced hemangioendothelial cell hyperplasia which was recognized as a pre-neoplastic lesion of hemangiosarcoma. Although the pathogenesis of the spontaneous cardiac endothelial cell hyperplasia in B6C3F_1 female mice is still obscure, the lesion is estimated as a new endothelial cell disease. |
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| 学位名 | ||||||
| 学位名 | 博士(獣医学) | |||||
| 学位授与機関 | ||||||
| 学位授与機関名 | 麻布大学 | |||||
| 学位授与年月日 | ||||||
| 学位授与年月日 | 1993-11-04 | |||||
| 学位授与番号 | ||||||
| 学位授与番号 | 乙第324号 | |||||
| 著者版フラグ | ||||||
| 出版タイプ | AM | |||||
| 出版タイプResource | http://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aa | |||||
