{"created":"2023-06-19T07:18:10.809297+00:00","id":3336,"links":{},"metadata":{"_buckets":{"deposit":"4a9710c5-b827-402b-8b31-e8372ad64ca1"},"_deposit":{"created_by":4,"id":"3336","owners":[4],"pid":{"revision_id":0,"type":"depid","value":"3336"},"status":"published"},"_oai":{"id":"oai:az.repo.nii.ac.jp:00003336","sets":["17:234:242","370:15:392"]},"author_link":["16465"],"item_10006_date_granted_11":{"attribute_name":"学位授与年月日","attribute_value_mlt":[{"subitem_dategranted":"2004-02-25"}]},"item_10006_degree_grantor_9":{"attribute_name":"学位授与機関","attribute_value_mlt":[{"subitem_degreegrantor":[{"subitem_degreegrantor_name":"麻布大学"}]}]},"item_10006_degree_name_8":{"attribute_name":"学位名","attribute_value_mlt":[{"subitem_degreename":"博士(獣医学)"}]},"item_10006_description_22":{"attribute_name":"Abstract","attribute_value_mlt":[{"subitem_description":"Background and objectives\n The indication for medical treatment in dogs with mitral regurgitation (MR) has been discussed for several decades. It has been documented that angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEi) prolong survival and improve the quality of life in humans and dogs with moderate to severe chronic heart failure. Therefore, it is clear that treatment is beneficial during these stages, and ACEi is considered as the treatment of choice for MR. On the other hand, the medical indication for dogs with mild MR without symptoms remains unclear. Although there have been several studies on the subject, no evidence has been obtained to prove the efficacy of early treatment. In contrast, plasma renin activity and circulating catecholamine are reportedly elevated in dogs with mild MR. This early activation of the renin angiotensin aldosterone system (RAAS) may imply the possible benefits of early treatment in the mild stage. This issue continues to be controversial.\n The current concept for the treatment of heart failure is to suppress activated neurohormonal factors. Assessment of neurohormonal factors such as autonomic tone and RAAS in the early stages of MR is important in determining whether treatment during the early stages is necessary. The purpose of the present study was to assess neurohormonal modulation in dogs with mild MR, classified as international cardiac health council (ISACHC) class I. The information from the result of this study will strongly influence the indication of the treatment in dogs with asymptomatic MR, which account for many of the cases among dogs with MR.\n\nExperiment 1: Spectral analysis of heart rate variability (HRV) in dogs with experimentally induced mild MR\n The use of HRV is widely accepted as a long-term and invasive method to evaluate autonomic tone. The purpose of Experiment 1 is to assess the autonomic modulation in dogs with experimentally induced mild MR. Materials and methods: Five healthy Beagles were used in the study. HRV was analyzed before and after MR was experimentally induced. The MR model dogs were diagnosed as ISACHC class I. ECG data recorded by 24-hour ambulatory ECG (Holter ECG) monitoring under a stable environment was used for HRV analysis. High frequency power (HF) and low frequency power (LF) were calculated by spectral analysis. The ratio of LF to HF LF/HF) and mean heart rate were calculated. Mean and standard error values for each measurement were determined for 4 time periods (0 AM to 6 AM, 6 AM to noon, noon to 6 PM, and 6 AM to 0 AM). Results: Heart rate and LF did not differ significantly before or after induction of MR for any of the 4 time periods. The HF power for the period between 6 AM and noon decreased significantly after induction of MR. LF/HF for the periods between 0 and 6 AM, 6 AM and noon, and noon and 6 PM increased significantly. Discussion: Despite the early stage of MR without symptoms, HF which reflected modulation of parasympathetic tone was significantly decreased, and LF/HE, which was a measure of sympathovagal balance, was significantly increased. In conclusion, compensatory neuroendocrine responses by autonomic modulation were revealed in dogs with MR that did not have clinical signs of the condition and did not have abnormalities during clinical examination, except for cardiac murmur.\n\nExperiment 2: Effects of ACEi on autonomic modulation in dogs with experimentally induced MR.\n One of the major mechanisms of autonomic modulation in heart failure is the activation of RAAS, so it was hypothesized that the activation of RAAS resulted in the changes of autonomic tone observed in Experiment 1. In Experiment 2, ACEi was administered to the same degree of MR model dogs, and HRV was evaluated before and during medication. Materials and methods: Five experimentally-induced MR dogs classified ISACHC class I were used for this study. All dogs were given benazepril hydrochloride 0.5 mg/kg orally daily for 2 weeks. HRV was analyzed before and during benazepril administration. Results: Heart rate for the periods between 0 and 6 AM and noon and 6 PM decreased significantly during benazepril administration. The HF for the period between 0 AM and 6 AM, 6 AM and noon, and 6 AM and 0 AM decreased significantly after benazepril administration. LF/HF did not differ significantly before and during benazepril administration for any of the 4 time periods. Discussion: Decreased HF in dogs with mild MR revealed in Experiment 1 seemed to return to normal by benazepril medication. This fact indicated that activation of RAAS would be one of the mechanisms of autonomic modulation in dogs with mild MR.\n\nExperiment 3: Assessment of circulation and tissue angiotensin II forming pathways in dogs with experimentally induced MR.\n As a result of Experiment 1, it was indicated that autonomic modulation had started in dogs with mild MR. The results of Experiment 2 indicated that one of the main mechanisms of altered autonomic tone could be the activation of RAAS. In Experiment 3, circulating and tissue RAAS were assessed in dogs with mild MR. Materials and methods: MR was induced by the same method as in Experiment 1. Five dogs, 2 to 3 years after MR creation and showing no symptoms (ISACHC class Ib), which was considered to more closely resemble spontaneous MR, were used for this study. Six healthy Beagles were sham-operated, and used as the control group. Circulation RAAS, plasma renin activity (PRA), angiotensin I concentration, angiotensin II concentration and aldosterone concentration, were measured. Tissue angiotensin II forming enzymes, angiotensin converting enzyme (ACE) and chymase activities at the left ventricle posterior wall were measured using HPLC. Results: Each parameter of circulating RAAS did not differ significantly between the control group and chronic MR group. On the other hand, tissue ACE activity was significantly elevated in chronic MR dogs compared with the control group. Chymase activity was significantly decreased. Discussion: Tissue RAAS was already activated despite circulating RAAS being in the normal range in dogs with chronic mild MR. It was indicated that only tissue RAAS is associated with neurohormonal modulation in the early stage. \n\nDiscussion\n Abnormalities in autonomic tone have been associated with the severity of heart disease. Parasympathetic tone dramatically decreased in patients with impaired cardiac function. In addition, it was reported that sympathetic tone increased as cardiac disease become advanced. The target of interest in the present study was early-stage heart disease. Experiment 1 revealed decreased parasympathetic tone and increased sympathetic tone in this early stage. It is suspected that altered autonomic balance is caused by malfunction of baroreceptors and/or heart-lung volume receptors because the hemodynamics did not alter in compensated mild MR.\n One factor which modulates baroreceptor function is RAAS. In Experiment 2, to assess the association of RAAS in the modulation of autonomic balance, HRV before and during ACEi administration in dogs with mild MR were compared. As a result, the altered autonomic balance seemed to normalize during medication. It was indicated that RAAS activation was one of the major factors of autonomic modulation.\n In Experiment 3, circulating and tissue RAAS were precisely assessed in mild MR dogs. Past studies indicated that circulating RAAS had been altered in severe and acute heart failure in experimental animals; however, there was no reliable evidence in compensated chronic heart failure, especially in the mild stage. In the present study, circulating RAAS parameters did not differ between the control group and chronic MR group. On the other hand, tissue ACE was increased and chymase activity was decreased in the MR group compared to the control group. This fact indicated that tissue RAAS rather than circulating RAAS would be associated with neurohormonal modulation in the early stage. These results imply that early treatment of dogs with MR may be beneficial. This study demonstrated the early physiology of mild MR in dogs, which provided beneficial information to discuss the indication at this stage in the near future.\n\nConclusion\n1. Using 24-hour ambulatory ECG, HRV was analyzed in dogs with experimentally-induced mild MR in order to assess the autonomic modulation in the early stage of the disease. As a result, HF decreased and LF/HF increased after MR was induced. It was indicated that compensatory neuroendocrine responses by autonomic modulation occurred at an early stage.\n2. ACEi administration improved HF, which indicated RAAS is one of the factors that influence autonomic modulation.\n3. Tissue RAAS was already activated despite circulating RAAS being in the normal range in dogs with chronic mild MR. It was indicated that only tissue RAAS is associated with neurohormonal modulation in the early stage.\n4. This study revealed the early activation of neurohormonal factors. This is important information for discussion of the indication at this stage.","subitem_description_type":"Other"}]},"item_10006_description_7":{"attribute_name":"抄録","attribute_value_mlt":[{"subitem_description":"背景および目的\n　犬の僧帽弁閉鎖不全症(Mitral Insufficiency、僧帽弁逆流症:Mitral Regurgitation:MR)に対する治療指針としては、これまで多くの検討がなされてきた。中程度から重度のMR慢性病期に対して、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor. ACEi)は、獣医領域では唯一その延命効果が証明されている薬剤であり、本症の第1選択薬として認識されている。一方、軽度で心不全兆候が認められないMRに対する治療方針は未だ不明である。現在まで臨床的研究がいくつか報告されているが、初期投薬の有効性を肯定する証拠は得られていない。しかし、一方で、同様に無徴候期の軽度な病期における血中レニン活性や循環中カテコラミンの上昇が報告され、そのような変化に対する早期治療の可能性も示唆されており、統一された見解は現在のところ提唱されていない。\n　現在、心疾患によって変化を受けた神経体液性因子の是正が、心疾患治療の主流となっている。初期で軽度のMR治療の必要性を検討するためにはその病期における神経体液性因子の変化をより正確に捉える必要があると考え、今回著者は特に自律神経機能およびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン(Renin-Angiotensin-Aldosterone:RAA)系に注目した。本研究の目的は、犬のMR、特に世界小動物心臓病会議(International Small Animal Cardiac Health Council:ISACHC)クラスIという軽度な段階における自律神経機能およびRAA系などの神経体液性因子の変化を検討することである。本研究の成果により、犬の心疾患のうち最も多くのpopulationを有する無徴候期のMRの治療指針に多大な影響を与えることが期待される。\n\n第1実験:軽度MRモデル犬における心拍変動解析による自律神経機能の評価\n　心拍変動解析法は、非侵襲的および長時間にわたって自律神経機能を評価し、定量化できる方法として広く臨床応用されている。第1実験の目的は、実験的に作成したMRモデル犬における自律神経機能を評価することである。材料と方法:臨床上異常の見られないビーグル犬5頭を用い、実験的にMRを作成し、その前後における心拍変動解析を行った。MRモデル犬の心不全ステージは、ISACHCクラスIと、無徴候で軽度な段階のMRであった。心拍変動解析には、一定環境下で24時間記録されたホルター心電図を用い、周波数解析により低周波成分(Low Frequency:LF)および高周波成分(High Frequency:HF)を算出した。また、LF/HFおよび心拍数も算出した。1日24時間を0時から6時、6時から12時、12時から18時、18時から0時の4時間帯に分割し、各測定値についてそれぞれの時間帯における平均値および標準誤差を算出した。成績:心拍数およびLFは、1日を通じてMR作成前 (Control)およびMR作成後に両者の間に有意差は認められなかったが、HFは6時から12時の時間帯においてMR作成後に有意な低下が認められた。 LF/HFは、0時から18時、6時から12時、12時から 18時の時間帯では、Controlと比較しMR作成後に有意な増大が認められた。小括:本研究で作成したMRモデル犬は、無徴候で心拡大も重度ではない、軽度な段階のMRであるにもかかわらず、迷走神経活性の指標であるHFが有意に低下し、交感神経系の簡易的な指標であるLF/HFの有意な上昇が認められた。したがって、この段階のMRであってもすでに自律神経機能に変化を来していていることが確認された。\n第2実験:軽度MRモデル犬におえるアンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEi)の自律神経機能に及ぼす影響\n　心疾患における自律神経機能の変化を担う主な機序としてRAA系が挙げられることから、第1実験で認められた変化がRAA系に起因するか否か検討することを目的に、第2実験では、同MRモデル犬にACEiを投与し、その自律神経機能に及ぼす影響を観察した。材料と方法:第1実験と同様のMRモデル犬5頭を用い、塩酸ベナゼプリル(0.5mg/kg、SID)を2週間投与し、投与前および投与中に第1実験と同様に心拍変動解析を行った。成績:心拍数は、0時から6時、12時から18時の時間帯でACEi投与により有意な減少が認められた。HFは、0時から6時、6時から12時、18時から0時の時間帯において、ACEi投与により有意な増大が認められた。 LFは、 ACEi投与により1日を通じて有意な増大が認められた。LF/HF%は、ACEi投与による差は認められなかった。小括:MR作成後に低下していたHFが有意に増大し正常に復する傾向が認められたことから、RAA系は軽度MRにおける自律神経機能変化の原因の一端を担っていると考えられた。\n第3実験:軽度MRモデル犬における循環中および心筋組織内アンジオテンシンII産生系に関する検討\n　第1実験の結果から、軽度なMRにおいても自律神経機能に変化を来していることが示唆された。この原因として様々な因子が関与していることが考えられたが、その中でもRAA系の影響は大きいと推察され、第2実験においてそれが立証された。そこでさらにRAA系の変化を詳細に捉える必要があると考え、第3実験では組織アンジオテンシンII産生系および循環中RAA系に注目し、さらに臨床例に近いと思われる慢性経過した軽度MRモデル犬のRAA系の変化について検討した。材料と方法:第1実験と同様の方法でMRを作出し、2年以上3年以下の慢性経過を観察した結果、臨床徴候が認められないISACHCクラスIbのMEモデル犬5頭を使用した。また対照群として、臨床上健康なビーグル犬6頭にSham手術を実施し、術後安定した時点で実験に使用した。循環中RAA系の測定項目は、血漿レニン活性(PRA)、アンジオテンシンI濃度、アンジオテンシンII濃度、アルドステロン濃度とした。組織RAA系の測定には、左室後壁部を使用し、測定項目は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)活性およびキマーゼ活性とした。測定はHPLC法にて行った。成績:循環中RAA系の各測定項目について、両群の間に有意な差は認められなかった。一方、組織RAA系については、 ACE活性はSham群と比較してMR群のACE活性の有意な上昇が認められ、キマーゼ活性はMR群で有意な低下が認められた。小括:正常と比較しMRモデル犬では、循環中RAA系に特異的な変化は認められなかったが、左室局所におけるACE活性は有意に増大し、一方左室キマーゼ活性は有意に低下した。したがって、軽度な慢性MRの結果、循環中のRAA系に変化は認められないにもかかわらず心筋内酵素活性に変化をもたらしていることが示唆され、MR初期段階では循環中RAA系よりもむしろ組織RAA系が強く関与していることが確認された。\n\n総括\n　慢性心不全では、心不全が増悪するにしたがって自律神経機能に変化が認められる。心不全患者において心機能障害初期から副交感神経機能は急激に低下し、それに加えて心機能障害が高度になるにしたがって交感神経活性が亢進することが報告されている。本研究では軽度の不全心を標的とし、第1実験にて軽度の段階においてもすでに迷走神経活動の低下、交感神経活動の増加などの自律神経機能の変化が認められることが確認された。このような自律神経の変化は、血行動態に変化を来していない病期であることから、動脈圧受容体および心肺容量受容体の異常に起因すると推察された。\n　このような圧受容体機能に影響を及ぼす因子として、先ずRAA系が挙げられている。そこで第2実験では、自律神経機能に生じた変化がRAA系に起因するか否かを検証する目的で、同様の軽度MR犬にACEiを投与し自律神経系に及ぼす影響を検討した。その結果、低下していた迷走神経活性が増大したことから、RAA系が軽度な病期における自律神経機能変化の一端を担っていることが確認された。\n　第3実験ではさらにRAA系に注目し、軽度MRモデル犬においてすでに循環中および組織RAA系が活性化されているか否かを検討した。これまでの研究では、重篤な心疾患あるいは急性モデル動物における循環中RAA系に変化は認められているが、代償期では必ずしもそうではなく測定値にばらつきがあり、一定の傾向が認められていない。本研究においても、循環中RAA系のどのパラメーターもSham群と比較してMR群において統計学的に有意な差は認められなかった。一方、組織RAA系については、本研究においてMR群におけるACE活性の増加およびキマーゼ活性の低下が認められた。このことは、MR初期段階では循環中のRAA系よりむしろ組織RAA系が強く関与していることが確認された。このように、MRの早期より神経体液性因子に変化が認められることから、初期治療は必ずしも否定されるべきではないことが示唆された。本研究により、神経体液性因子の観点から初期病態を解明できたことは、初期病態に対する今後の治療方針を考慮する際、非常に有用な情報を提供したと考えられた。\n\n結語\n　犬の軽度MRモデルを用いて神経体液性因子に及ぼす影響を検討した結果、以下の知見が得られた。\n\n1.　心拡大が顕著に生じておらず無症候性の軽度なMR犬において自律神経の変化を捉える目的で、24時間心電図を記録し心拍変動スペクトル解析による検討を行った。その結果、MR群でHFが低下し、LF/HFが増大したことから、軽度な段階においても既に自律神経機能に変化を来していることが確認された。\n2.　同MRモデル犬に対し、ACEiを投与したところHFが増大したことから、軽度なMRの病期における自律神経機能の変化にRAA系が関与していることが確認された。\n3.　慢性経過した同MRモデル犬の循環中RAA系に変化は認められなかったが、左室局所における組織ACE活性は有意に増大し、キマーゼ活性は有意に低下していたことから、循環中RAA系に変化が認められなくても組織RAA系はすでに変化を来していることが解明された。\n4.　神経体液性因子の観点から、初期病態を解明できたことは、初期MRに対する治療方針を考慮する際、極めて有用な情報を提供するものと考えられた。","subitem_description_type":"Abstract"}]},"item_10006_dissertation_number_12":{"attribute_name":"学位授与番号","attribute_value_mlt":[{"subitem_dissertationnumber":"乙第400号"}]},"item_10006_version_type_18":{"attribute_name":"著者版フラグ","attribute_value_mlt":[{"subitem_version_resource":"http://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aa","subitem_version_type":"AM"}]},"item_creator":{"attribute_name":"著者","attribute_type":"creator","attribute_value_mlt":[{"creatorNames":[{"creatorName":"藤井, 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