{"created":"2023-06-19T07:18:10.635661+00:00","id":3332,"links":{},"metadata":{"_buckets":{"deposit":"7c0d248e-4926-4651-94da-308614dabe4d"},"_deposit":{"created_by":4,"id":"3332","owners":[4],"pid":{"revision_id":0,"type":"depid","value":"3332"},"status":"published"},"_oai":{"id":"oai:az.repo.nii.ac.jp:00003332","sets":["17:42:292","370:15:391"]},"author_link":["16421"],"item_10006_date_granted_11":{"attribute_name":"学位授与年月日","attribute_value_mlt":[{"subitem_dategranted":"2005-03-12"}]},"item_10006_degree_grantor_9":{"attribute_name":"学位授与機関","attribute_value_mlt":[{"subitem_degreegrantor":[{"subitem_degreegrantor_name":"麻布大学"}]}]},"item_10006_degree_name_8":{"attribute_name":"学位名","attribute_value_mlt":[{"subitem_degreename":"博士(獣医学)"}]},"item_10006_description_22":{"attribute_name":"Abstract","attribute_value_mlt":[{"subitem_description":"Introduction\n Recent studies have shown that in vivo transplantation of mouse or rat bone marrow (BM) cells develop into hepatocytes. Furthermore, in in vitro culture, hepatocyte growth factor (HGF) has been identified as a factor for efficiently inducing differentiation of rat BM cells into hepatocyte-like cells. These findings have led to studies of hepatocyte regeneration from bone marrow stem cells for humans. In canines, there are many cases of severe hepatic disease for which effective treatment has not been established. In canine medicine, regenerative medicine will be an important treatment tool. However, for liver regeneration, the functions of HGF and c-Met, which is a specific HGF receptor, are important, but there are few studies regarding them in canine medicine.\n The c-Met proto-oncogene is a receptor for HGF, Activation of the HGF/c-Met signal pathway leads to cell proliferation, motility regeneration, and morphogenesis, so the signal pathway plays important roles in proliferation of malignancy or cell differentiation and proliferation. It has been suggest that HGF has a multiplicity of functions because of its expression profiles in various tissues and various physiological states. The overexpression of HGF or c-Met has been observed in the tumor cells of carcinomas and hematologic tumors such as hepatocyte carcinoma, lung cell carcinoma, and osteosarcoma. In the regenerating liver of mice and humans, c-Met expression increases and then plays an important role in liver regeneration. In canines, progressive investigations regarding HGF/c-Met are necessary to apply regenerative medicine, however, cloning and tissue distribution of canine c-Met gene have not been reported.\n In Chapter 2, canine c-Met gene cloning and its tissue distribution are described. To investigate the function of c-Met in canine liver tissue regeneration, c-Met mRNA expression level in the liver was measured before and after partial hepatectomy.\n In Chapter 3, as one function of HGF, it has been obvious that there is a relationship between HGF and some malignancies, such as hepatocyte carcinoma and lung cell carcinoma. However, the function of HGF in hematologic malignancies is largely unclear. Since canine hematologic malignancies resemble those in humans, studies of canine hematologic malignancies will contribute to both canine and human medicine. Also, investigation of the HGF/c-Met signal pathway in hematologic malignancies is necessary for the use of HGF in regenerative medicine. Based on this information, to determine the effects of HGF/c-Met in canine hematologic malignancies, c-Met mRNA expression was measured and compared with each disease category.\n In Chapter 4, induction and differentiation of hepatocytes from canine bone marrow cells were performed. In this study, differentiation of hepatocytes from BM was examined by culturing BM cells by adding feline recombinant HGF and human placenta extract (Laennec). At the moment, from experiments using rats or mice, the technology to induce hepatocytes from BM is still inefficient, which is one of the issues making regenerative medicine impractical.\n\n[Chapter 2]\nMolecular cloning of canine c-Met and its expression after partial hepatectomy\n To determine HGF functions in canine tissues including liver, it is necessary to clone canine c-Met cDNA and elucidate the mRNA expression profile. The c-Met proto-oncogene has been identified as the receptor for HGF. This molecule is a member of the cell surface receptor tyrosine kinase family and is a heterodimeric protein composed of an extracellular α-chain and a β-chain that spans the plasma membrane and includes an extracellular, a transmembrane and a cytoplasmic domain. cDNA has been cloned in a variety of species including human, murine, avian, and amphibian. In this chapter, the cloning and tissue distribution of canine c-Met are described. To investigate the effect of c-Met in canine liver regeneration, the level of c-Met mRNA expression in the liver was determined before and after partial hepatectomy.\n RT-PCR was performed using total RNA extracted from canine liver and c-Met specific primers based on the sequences of human, rat and mouse cDNA, and DNA sequencing was performed on the Applied Biosystem Model 310 sequencer. The obtained sequence spanned 4419 bp and contained an open reading frame encoding a protein of 1383 amino acids. Canine c-Met amino acid showed high identity with human (89%), mouse (85%), rat (87%), chicken (68%), and xenopus (80%). c-Met mRNA was expressed in a variety of canine tissues including peripheral blood mononuclear cells (PBMC), bone marrow, liver, kidney lung, stomach, uterus, testis, thymus, lymph node, small intestine, colon, adrenal gland, thyroid gland, heart, muscle, skin, pancreas, ovary, prostate, spleen, fat, cerebrum, and cerebellum. In addition, c-Met mRNA expression was examined in the liver before and after hepatectomy. The levels of the mRNA increased 1.986-fold in the liver after hepatectomy compared to that found in the liver before hepatectomy, indicating that c-Met is involved in various functions including remodeling of canine hepatocytes.\n\n[Chapter 3]\nc-Met expressions in canine hematologic malignancies\n HGF/c-Met plays important roles in various malignancies. Overexpression of HGF in some cases of human myeloblastic and lymphoblastic leukemias and lymphomas has been determined. In some patients, high HGF production has unfavorable biological effects. However, little is known about the role of c-Met in hematologic malignancies, thus it is important to investigate c-Met effects: the only HGF receptor in hematologic malignancies. In the canine however, there is a high incidence of lymphoma and leukemia, similar to that in humans, and the pathophysiologies are still unclear.\n In this study, to investigate the role of c-Met in canine hematologic tumors, bone marrow samples were collected from animals with acute myeloid leukemia, AML (1 case); chronic myeloid leukemia, CML (2 cases); myelodysplastic syndromes, MDS (5 cases); chronic lymphocytic leukemia, CLL (3 cases); and plasmacytoma (1 case). Mononuclear cells from peripheral blood were collected from one animal with acute lymphoblastic leukemia, ALL, (1 case). B lymphoma cell line and T lymphoma cell line were also used. In hematologic tumors, c-Met mRNA was increased compared to that of lymphoblastic leukemia. In MDS cases, c-Met amounts tended to be low compared to those of myeloblastic leukemia. c-Met mRNA expressions were lower in animals with lymphoblastic leukemia and MDS than in normal dogs.\n\n[Chapter 4]\nInduction and differentiation of hepatic cells from bone marrow cells using HGF or human placental extract\n Recent studies demonstrate that in vivo transplantation of bone marrow cells (BM) differentiate into hepatocytes. Furthermore, HGF has been identified as a factor that effectively induces differentiation of BM cells into hepatocyte-like cells. Because BM collection is less invasive and the proliferative mechanism of BM is well understood, it could be a most promising tissue for regenerative medicine.\n In this study, hepatocytes induced from BM by culturing BM with feline recombinant HGF or human placenta extract (Laennec) were examined. Laennec was used since it is known to promote hepatocyte regeneration.\n To assess the differentiation of BM cells into hepatocyte-like cells by adding HGF or human placental extract, we estimated the morphologic alteration of the cultured cells by adding each factor to BM cells. Albumin mRNA and proteins such as albumin, and protein components such as cytokeratin 8 (CK8), and cytokeratin 18 (CK18) as hepatocyte specific markers were detected. Furthermore, to examine the participation of HGF/c-Met in differentiation of hepatocytes from BM cells, auto-phosphorylation of c-Met inhibited HGF signaling by using synthetic peptides which imitated c-Met amino acid sequences in the intracellular domain. By RT-PCR analysis, albumin mRNA was first detected on day 14 in cells cultured with human placental extract and on day 28 in cells altered with HGF. For 28 day cultured cells, production of albumin and expression of CK 18 were analyzed by immunocytochemistry; both proteins were detected in cells cultured with human placental extract and feline recombinant HGF.\n From this research, it became evident that canine BM cells could differentiate into hepatocytes and that the HGF/c-Met signal pathway played an important role. Additionally, human placental extract had the ability to differentiate BM cells into hepatocyte-like cells. Interestingly, BM cells cultured with human placental extract containing little HGF expressed albumin mRNA much earlier than when cultured with HGF. This suggests that human placental extract contained a superior factor that enhances the differentiation of BM cells into hepatocytes. In this regard, it is possible that a factor other than HGF induced hepatocytes from BM cells. An inhibition trial of c-Met auto-phosphorylation by adding synthesized peptides resulted in complete inhibition of differentiation. There are indications that HGF is an important inducer of differentiation of canine BM into hepatocytes. In human placental extract, factors known to promote hepatocyte proliferation are contained, including a small amount of HGF (0.13 ng/ml), epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor (FGF), nerve growth factor (NGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), transforming growth factor (TNFα, IL6, reptin, and dehydroepiandrosterone (DHEA). It is suggested that human placental extract contains another factor or other factors that promote differentiation of BM cells into hepatocytes. It is important to analyze further the factors included in human placental extract.\n\n[Chapter 5]\nConclusions\n In this study in Chapter 2, the complete canine c-Met mRNA code was determined, elucidating the high homology of c-Met among animals. c-Met was determined to be an important factor for liver regeneration. In Chapter 3, it was proposed that canine c-Met plays a role in some hematologic malignancies. Also it is necessary to pay attention to the potential tumorgenesis of HGF when applying HGF to regenerative medicine, especially in vivo. In Chapter 4, canine BM cells differentiated into hepatocytes by HGF and human placental extract. For the differentiation of BM cells, HGF was identified as an important factor, supported by other factors included in human placental extract suggested to support efficient HGF functioning. Further analysis of the factors in human placental extract will contribute to regenerative medicine. These results will be important not only for the veterinary clinical sciences but also for the medical sciences.","subitem_description_type":"Other"}]},"item_10006_description_7":{"attribute_name":"抄録","attribute_value_mlt":[{"subitem_description":"近年、マウスにおいて、移植した骨髄細胞が肝細胞に分化したことが報告され、さらにラットにおいて、肝細胞増殖因子(Hepatocyte growth factor: HGF)を添加培養した骨髄細胞から肝細胞が誘導できることが明らかになった。このような背景のもと、人医療への応用を目標に、骨髄幹細胞から肝臓再生に関する研究や、それに関連した基礎研究が行われている。獣医療の対象であるイヌでは完治を望むことのできない肝疾患が多く、まだ有効な治療法は確立されていないため、根治治療としての再生医療の必要性が挙げられている。しかし、肝再生医療に必須と考えられるHGFならびにそのレセプターであるc-Metに関する研究報告はほとんどなく、基礎データも少ない状況にあり、これらに関する基礎研究が望まれている。\n　c-Met proto-oncogeneはHGFに特異的なレセプターであり、HGF/c-Metシグナル伝達は、細胞の増殖、遊走、形態形成および血管新生などを誘導し、その結果として腫瘍増殖や細胞の分化再生機構に関わると考えられている。c-Metは、ヒト、マウスではあらゆる上皮、内皮系細胞での発現が認められ、その機能的重要性が示唆されている。また、腫瘍においては肝癌、肺癌、骨肉種をはじめとしてあらゆる固形腫瘍での発現増加と病態との関連性が明らかになっている。さらに、HGF/c-Metシグナル伝達は、障害肝における肝再生に重要な役割を果たすことが示唆されている。イヌにおけるHGFに関連した報告は少なく、HGFのレセプターであるc-Met遺伝子配列についてはまだ明らかにされていない。そこで第2章では、イヌのHGF/c-Metの機能を解明することを目標に、最初にイヌc-Met遺伝子のフルクローニングおよび組織分布について検討した。次いで、組織再生時のc-Metの動態を明らかにするため、肝臓の部分切除前後におけるc-Met遺伝子の発現について検討した。また、人医領域においては、肝癌、肺癌をはじめとして各種の固形腫瘍ならびに血液腫瘍におけるHGFやc-Metの発現について検討されているが、その詳細なメカニズムについては明らかにされていない。イヌの血液腫瘍の病態もヒトのそれに類似していると考えられ、その病態解明は、人医療ならびに獣医臨床の両面から有用と考えられる。また、HGF/c-Metシグナル伝達と腫瘍との関係を解明することは、HGFを再生医療に応用する上で重要である。そこで第3章では、イヌの血液腫瘍におけるc-Met遺伝子の発現量について検討を行い、HGFと血液腫瘍の関連性についてレセプターレベルで検討した。第4章では、再生医療への応用の基礎実験として、イヌ骨髄細胞にネコリコンビナントHGFを添加して培養し、骨髄細胞から肝細胞への分化誘導法について検討した。また、現在、再生医療の基礎研究において細胞の分化効率が低いことが、再生医療の実現化に対して障害となっていることから、分化誘導効率を上げることを目的として、今回、障害肝の再生を促進する事が知られているヒト胎盤抽出液(ラエンネック)添加群についても同様に検討を行った。\n\n【第2章】イヌc-Met遺伝子のクローニングならびに組織分布の検討と肝部分切除時のc-Metの変動\n　イヌの肝臓をはじめとして、生体組織におけるHGFの機能を検討するためには、c-Met遺伝子の同定および生体内での発現を明らかにすることが重要である。\n　c-Met proto-oncogeneはHGFの特異的レセプターであり、チロシンキナーゼファミリーに属する膜貫通型タンパクである。すでにc-Met遺伝子は、ヒト、マウス、ラット、ニワトリ、ツメガエルでクローニングを終了している。一方、イヌにおいてもHGFやc-Metに関連した研究が注目されてきているが、c-Met遺伝子の配列はまだ明らかにされていない。そこで、本研究ではイヌのc-Met cDNA完全長のクローニングを行うと共に、組織分布の検討を行った。さらに、肝部分切除時におけるc-Metの変動を明らかにするために、臨床上健康な犬を用いて肝切除術を行い、切除前後のc-Met遺伝子の発現量について検討した。\n　イヌ肝臓より抽出したtotal RNAから、ヒト、ラット、マウスのc-Met塩基配列において相同性の高い領域に設計したc-Met特異的プライマーを用いて、定法に従ってRT-PCR反応を行い、得られた産物の塩基配列をApplied Biosystem Model 310 sequencerを用いて決定した。その結果、得られたイヌc-Met cDNAは4419bpで、Open reading frameは24のシグナルペプチドと1358のタンパク翻訳領域を含んでいることを明らかにした。また、ヒト(89%)、マウス(85%)、ラット(87%)、ニワトリ(68%)、およびカエル(80%)と高い相同性があることを示した。イヌc-Met遺伝子の組織分布に関しては、臨床上健康なイヌの末梢血単核球、骨髄、肝臓、腎臓、肺、胃、子宮、精巣、胸腺、リンパ節、小腸、大腸、副腎、甲状腺　心臓、骨格筋、皮膚、膵臓、卵巣、前立腺、脾臓、脂肪、大脳、小脳、以上24種の組織におけるc-Met遺伝子の発現を検討し、それらすべての組織において発現していることを確認した。部分切除肝におけるc-Met遺伝子の発現量の検討は、臨床的に健康なイヌを用いて外側左葉を切除し、切除前と切除後72時間のc-Met発現量について検討を行った。その結果、肝部分切除後のc-Metの発現量は、切除前と比較して、1.986倍に上昇していることを明らかにした。\n　今回明らかにしたイヌc-Met遺伝子の配列は、他の動物種との相同性が高く、生物間でよく保存された遺伝子であると考えられる。また、イヌ生体内では大部分の組織に分布しており、c-Met遺伝子が重要な機能を果たしていることが窺われた。さらに、今回の、イヌにおいて肝切除後にc-Metの発現が増加した結果から、イヌにおいても肝再生時にHGF/c-Metシグナル伝達が重要な役割を果たしていると考えられた。\n\n【第3章】血液腫瘍におけるイヌc-Met遺伝子の検討\n　HGF/c-Metは様々な腫瘍において重要な役割を果たすことが示唆されている。HGFは、骨髄性白血病および形質細胞腫など一部の血液腫瘍において発現が増加することが認められており、病態との関連性が示唆されている。c-Metの検討をした報告例は少ないが、HGFの作用発現はc-Metレセプターを介してのみ発現すると考えられることから、血液腫瘍においてc-Metの発現を検討することは、血液腫瘍におけるHGFの機能発現を検討する上で有用であると考えられる。イヌにおいてもヒトと同様にリンパ腫や白血病といった血液腫瘍の発生が多く認められるものの、その病態は明らかでなく、解析が望まれている。本章では、イヌの血液腫瘍とc-Met発現量の関係を解明するために、急性骨髄性白血病(AML)1例、慢性骨髄性白血病(CML)2例、骨髄異形成症候群(MDS)5例、慢性リンパ性白血病(CLL)3例、形質細胞腫(PCT)1例の骨髄由来細胞に加えて、急性リンパ芽球性白血病(ALL)1例の末梢血由来細胞、さらに、BおよびTリンパ系腫瘍細胞株について解析を行った。これら腫瘍細胞からtotal RNAを抽出し、イヌc-Met特異的プライマー及びプローブを用いて、real time PCR法にてc-Met遺伝子の定量的PCRを行い、腫瘍間でのc-Met発現量について、相対的に定量した。その結果、血液腫瘍の中では、リンパ系腫瘍症例に比べて、MDSを除いた骨髄系腫瘍症例においてc-Metの発現量が多い傾向が認められた。骨髄系腫瘍の一種であるMDSは、他の骨髄系腫瘍と比較してc-Metの発現量が低い傾向が認められた。またリンパ系腫瘍、MDS共に、臨床上健康なイヌとの比較でc-Met発現が少ない傾向にあった。以上の結果から、c-Metは主に骨髄系細胞を中心に発現していることが推察されたばかりでなく、c-Metが骨髄系腫瘍の病態形成に関与している可能性が示唆された。このことから、HGFを再生医療に応用する場合に注意が必要であると考えられた。\n\n【第4章】HGFおよびヒト胎盤抽出液を用いた骨髄細胞から肝細胞の分化誘導\n　前述の様に、造血幹細胞から肝細胞が再生することが報告され、さらにその分化誘導にはc-MetのリガンドであるHGFが重要な役割を果たすことが明らかとなっている。造血幹細胞を含む骨髄組織は、分化や増殖制御機構が最も詳細に解析されており、また採取時の生体侵襲が少ないことから、自己組織を再生医療に応用する上で最も現実的な臓器として考えられている。そこで本研究では、HGFを用いて骨髄細胞から肝細胞の分化誘導能を検討すると共に、障害肝の再生作用があることが明らかにされているヒト胎盤抽出液(ラエンネック)に注目し、検討を行った。すなわち、イヌ骨髄細胞にHGFあるいはヒト胎盤抽出液を添加して培養を行い、肝臓細胞への分化誘導を試みた。骨髄から肝臓に分化したことの証明は、アルブミン遺伝子の検出を行うとともに、肝臓細胞に特異的なタンパクであるアルブミン、CK8およびCK18の検出を行った。さらに、骨髄細胞から肝細胞の分化誘導において、HGF/c-Metシグナル伝達系が関与しているかどうか検討するために、c-Metの自己リン酸化を特異的に抑制するc-Met改変ペプチドを用いた検討も行った。その結果、ラエンネック添加HGM培地、HGF添加HGM培地で培養した細胞は、それぞれ培養14日目、培養28日目にアルブミン遺伝子の発現が認められた。培養28日目の免疫染色でアルブミンおよびCK18のタンパク発現が確認された。\n　本研究の結果から、イヌの骨髄細胞から肝臓細胞の特徴を有する細胞を分化誘導することが可能であることが明らかとなり、その分化にはHGF/c-Met伝達経路が重要な役割を果たしていることが示唆された。また、ヒト胎盤抽出液を添加培養した骨髄細胞から肝臓細胞への分化誘導が認められた。興味深いことに、HGF濃度が少ないヒト胎盤抽出液の添加が、高濃度のHGF添加より骨髄細胞から肝臓細胞への分化誘導に優れていたことから、分化誘導機構はHGF非依存性である可能性も考えられた。そこで、HGFの機能発現に必須の存在であるHGF/c-Metシグナル伝達の阻害実験を試みた。その結果、骨髄細胞から肝臓細胞への分化は完全に阻害され、肝臓細胞の分化誘導に、HGFは必須の成分であることが示唆された。ヒト胎盤抽出液にはHGFを微量(0.13ng/ml)に含む他、epidermal growth factor (EGF)、fibroblast growth factor (FGF)、nerve growth factor (NGF)、vascular endothelial growth factor (VEGF)、transforming growth factor α (TGF α)などの肝細胞増殖を促進する種々の増殖因子やIL-6に加えて、肝臓再生に促進的に働くレプチンやdehydroepiandrosterone (DHEA)を含有していることが確認されている。これらの、ヒト胎盤抽出液中に含まれる因子がHGFと相乗効果を示して、イヌ骨髄細胞から肝臓細胞の分化誘導を促進したと考えられた。\n\n【第5章】総括\n　本研究において、イヌc-Metの全塩基配列を解明し、c-Metが肝臓の組織再生に関与していることを立証した。また、HGF/c-Metシグナル伝達が、ヒトと同様に一部の血液腫瘍の病態にも関与していることを立証し、再生医療に応用する場合に注意が必要である点も指摘した。さらに、HGF存在下でイヌの骨髄細胞から肝臓細胞への分化誘導が可能なことを明らかにし、ヒト胎盤抽出液中に骨髄細胞を肝臓細胞に効率的に分化誘導するHGF以外の因子が存在する可能性を示唆した。今後、胎盤中に含まれるこれらの因子を詳細に解析することで再生医療への応用に大きく貢献できる可能性を指摘した。これらの成果は、獣医学のみならず生命科学分野全般において有用な情報であると考えられた。","subitem_description_type":"Abstract"}]},"item_10006_dissertation_number_12":{"attribute_name":"学位授与番号","attribute_value_mlt":[{"subitem_dissertationnumber":"甲第101号"}]},"item_10006_version_type_18":{"attribute_name":"著者版フラグ","attribute_value_mlt":[{"subitem_version_resource":"http://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aa","subitem_version_type":"AM"}]},"item_creator":{"attribute_name":"著者","attribute_type":"creator","attribute_value_mlt":[{"creatorNames":[{"creatorName":"根尾, 櫻子"}],"nameIdentifiers":[{},{"nameIdentifierURI":" 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