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アイテム
医薬品開発における非臨床戦略に関する研究 : 薬物誘発QT延長作用による致死性不整脈リスクに対する新たな評価体系の確立
https://az.repo.nii.ac.jp/records/3249
https://az.repo.nii.ac.jp/records/32493118fdc5-b651-4e87-a6e9-bea7de438e30
| 名前 / ファイル | ライセンス | アクション |
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diss_dv_otsu0414 (10.9 MB)
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diss_dv_otsu0414_jab&rev (523.5 kB)
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| Item type | 学位論文 / Thesis or Dissertation(1) | |||||||
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| 公開日 | 2013-02-13 | |||||||
| タイトル | ||||||||
| タイトル | 医薬品開発における非臨床戦略に関する研究 : 薬物誘発QT延長作用による致死性不整脈リスクに対する新たな評価体系の確立 | |||||||
| 言語 | ||||||||
| 言語 | jpn | |||||||
| 資源タイプ | ||||||||
| 資源タイプ | thesis | |||||||
| 著者 |
木村, 和哉
× 木村, 和哉
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| 抄録 | ||||||||
| 内容記述タイプ | Abstract | |||||||
| 内容記述 | 近年、循環器系薬以外の経口薬が心室再分極過程(QT間隔)を延長させ、Torsades de Pointes(TdP)といわれる致死性の心室性不整脈を誘発することが報告されている。通常、循環器系薬はその薬理作用の検討から、心循環器系に関する多くの非臨床研究が行われ、臨床現場の医師はそれらの情報を基に慎重に処方している。一方、循環器系以外の薬物においては、必ずしも心臓が標的臓器ではないことから、これまで循環器系への影響は一般毒性試験や安全性薬理試験の中でのみ検討されてきた。それ故、循環器系以外の候補薬物では心室再分極過程に対する詳細な検討がなされず、薬物のQT延長作用を見落してしまうケースがある。一例ではあるが、消化管運動促進薬のcisaprideは、QT間隔延長を伴うTdPの発生により、多くの患者の命を奪い、結果的に2002年、市場から撤退した。 このような背景から、非循環器系薬物の開発においても、QT間隔延長を伴うTdP発生のリスクを臨床試験前に明らかにし、ヒトへの安全性を担保した上で臨床試験を進めることが期待されている。しかしながら、全ての非循環器系薬物に対して、循環器系薬物と同様に多くの非臨床試験を実施することは、医薬品開発上、非効率的であり、実験動物使用の倫理的側面からも問題がある。そのため、できるだけ少ない動物数で検出力の高い有効なスクリーニング試験としてのリスク評価系が求められるが、その詳細な指針はまだない。だからこそ、ヒトの安全性を担保するための前臨床試験におけるスクリーニング試験系として、QT延長作用及びTdP発生リスクの検出力が高く、再現性のある有用な評価系の確立が求められている。 本研究では、臨床現場においてQT延長作用を示し、かつ、TdPを誘発した薬物としてcisaprideを、また、同じ消化管運動促進薬で、臨床試験ではTdP発生の報告がないmitemcinalを用い、以下に述べる第1～3章の評価系について両者の比較試験を行った。まず第1章では、TdP発生前に起こるQT間隔延長を検出する有効かつ感度の高いスクリーニング系として、これまでの研究成果の蓄積からI_krチャネルアッセイ法及びモルモットにおける心室再分極アッセイ法をバッテリー試験とすることで、有用なスクリーニング試験となり得るかどうか検討した。また、第2章及び3章では、QT延長作用を有する薬物が実際にTdPを誘発するか否かを評価するための試験系(第2章:ウサギ催不整脈モデル、第3章:麻酔犬における活動電位終末相(TRP; Te㎜inal Repolarzation Period)の測定)について、その有用性を検証した。そして、第4章では、総合考察として、mitemcinalではQT延長作用が認められるが、TdPは発現しないことについて(第1章～3章)、QT延長作用を引き起こすフリー体濃度とmitemcinalの臨床用量におけるフリー体血中濃度との乖離を算出し、mitemcinalの安全域についてcisaprideのデータと比較した。 このように、本研究はQT延長及びTdP発生に関する感度の高い実験を組み合わせ、医薬品の非臨床試験段階におけるQT延長作用及びTdP発生リスクを正確かつ効率的に評価し得るスクリーニング体系を構築することを目的とした。 第1章 I_krチャネル及びin vivo心室再分極アッセイ法によるQT延長評価系の有用性 ヒトにおいて、cisaprideを含めTdPを引き起こす多くの薬物は、心室再分極過程に関与しているI_krチャネルを選択的に阻害することにより再分極遅延を引き起こすことが知られている。それ故、薬物のI_krチャネルに対する阻害作用を検討することは、その薬物のQT延長リスクを知る上で極めて重要である。しかしながら、再分極時間を決定しているのは、I_krチャネルだけでなく、Na^+チャネル及びCa^2+チャネルも関与している。例えば、Ca^2+チャネルは活動電位の持続層に関与しており、Ca^2+チャネルが不活化された後、再分極過程は終了に向かう。従って、薬物によりCa^2+チャネルが遮断された(Ca^2+チャネルの不活化が早まる)場合、再分極時間は短縮する。そのため、Ca^2+チャネルと同時にI_krチャネルを阻害する薬物は、結果的に再分極過程を延長させない場合がある。すなわち、hERG(human ether-a-go-related gene、ヒトI_krチャネル遺伝子)試験によりI_krチャネルを抑制する薬物が必ずしもQT間隔延長作用を引き起こすとは限らないことから、薬物のQT延長リスクを評価するためには、I_krチャネルの阻害作用を確認し、かつ、in vivoにおいて再分極時間に対する作用を確認する必要がある。本章では、薬物のQT延長作用を検出するための試験系として、I_krチャネル及びin vivo心室再分極アッセイ法の2つの試験を選択し、その組み合わせによるバッテリー試験としての有用性を検討した。 I_krチャネルアッセイ法としては、hERG試験法を用いた。すなわち、hERGを導入したHEK293(human embryo kidney、ヒト胎児腎臓)細胞にパッチクランプを施し、I_krを介して流れる電流に対する薬物の阻害作用を検討した。一方、in vivo再分極アッセイ法におけるQT延長評価の今日の最大の課題は、心電図QT間隔が心拍数の減少により延長するため、実験により得られたQT間隔延長が薬物によるチャネル阻害なのか、あるいは単に心拍数が減少したものかを明確に区別できる試験系の確立である。また、新薬開発初期において、多くの化合物のQT延長評価では、化合物量に限りがあること及び動物倫理の観点から、小さな動物によるスクリーニング系の確立が求められる。そこで、先ず、麻酔モルモットを用いて、心拍数の変化によるQT間隔の変動を除去するために心臓にpacingを行い、心拍数を一定(このとき、QT間隔も一定)に保った条件下で行う再分極アッセイ法を確立し、検討した。 その結果、cisaprideは、モルモットにおいて明らかな再分極遅延を引き起こし、前臨床及び臨床試験において報告されているQT延長作用の結果をよく反映していた。このようにモルモットを用いたin vivo再分極アッセイ法(pacingによる心拍数を一定とする条件下)の有効性が立証できたことから、次に、hERG試験及びモルモット再分極アッセイの2つの試験を用いて、mitemcinalのQT延長作用を検討した結果、mitemcinalはI_krチャネルを阻害することにより再分極遅延を引き起こすことが明らかとなった。また、麻酔モルモットのin vivo試験において、心拍数を一定にした条件で評価することにより、洞調律時の評価に比べcisapride及びmitemcinalのQT延長作用を精度よく検出することができ、本試験系の有用性を証明した。このように、新薬開発初期におけるQT延長リスク評価では、化合物の使用量及び動物倫理の観点からも、両試験の組み合わせによる評価系は極めて有用性の高いことを立証した。 第2章 ハイリスク患者モデルとしての催不整脈モデル動物（ウサギ）の有用性 第1章では、QT延長作用の検出系として、I_krチャネルに対するhERG試験及び麻酔モルモットによる再分極アッセイ法のバッテリー評価系が有用であることを究明した。しかし、臨床現場におけるTdPの発生は、薬物の有するQT延長作用の強弱のみならず、患者背景、例えば、性別、血中K^+濃度、心拍数のレベル、既往歴（特に心臓疾患）の違いなどにより影響される。従って、第1章のバッテリー試験系においてQT延長作用を示した薬物が、実際にTdPを発生させるかどうかを、薬物のQT延長作用の強弱のみで正確に予測するのは難しい。そこで、ヒトでのTdP発生のリスクを予測するためには、心臓疾患などの既往歴を持つハイリスク患者を想定した催不整脈モデル動物を用いて、実際にTdPを発生させるかどうかを確認する必要がある。本章では、QT延長作用を有することが確認されたcisapride及びmitemcinalを本モデルに適用し、本モデルの有用性を検証した。 本試験で使用したウサギ催不整脈モデルは、外科的に完全房室ブロックを施して作製される慢性房室ブロック犬がモデル作製に4週間以上を要するのに比べ、急性モデルであるが故にスクリーニング処理能力が高く、医薬品開発への応用が期待される。すなわち、この試験法は、ウサギ催不整脈モデルにQT延長作用を有する薬物と共にmethoxamine(α_1受容体作働薬)を持続的に投与すると、再分極相における心筋細胞内へのCa^2+流入が頻繁に起こり、Ca^2＋流入による刺激が次の心拍のトリガーとなって、容易にTdPを発生させることができる。また、ヒトにおけるTdP発生は心血管系にα_1受容体が高頻度に発現していることに関連していることを考慮すると、このウサギモデルはヒトにおける薬剤性TdP発生の予測に適したモデル動物といえる。 cisaprideを本モデル動物にmethoxamineと共に静脈内投与すると、明らかなQT延長作用を示し、投与した半数例(6例中3例)にTdPの発生が認められた。一方、mitemcinalとmethoxamineとの投与では、QT延長作用はcisaprideの場合と同程度認められたにも拘らず、TdPは6例中、全く観察されなかった。このことは、cisaprideがヒトの臨床現場においてTdPを引き起こすこと、mitemcinalが臨床試験においてTdP発生が認められていないことを良く反映しており、このモデル動物の有用性を明らかにした。 この研究結果から、TdP発生の要因がQT延長作用のみではないことが示唆され、QT延長作用の有無のみを判断材料としてリスク評価を行なってきた従来のアセスメント法に、TdP発生リスクの評価を加えることが極めて重要であることを立証した。 第3章 麻酔犬におけるTRP測定の有用性 ウサギ催不整脈モデルはスクリーニング系として有用であるものの、α_1受容体の阻害作用を有する薬物ではTdP誘発の感度が低下することが考えられる。そこで、新薬開発において、候補薬物が絞られてきた段階では、比較的大きな動物を用いても、より正確に候補薬物のTdP発生リスクを予測できる評価系が必要となる。そこで、ハロセン麻酔犬を用いたQT延長評価において、TdPを引き起こす薬物の多くが再分極過程のうち、TRPの成分を有意に延長させることにより再分極遅延を引き起こす点に注目した。TRPは心室再分極終点と有効不応期の差で表され、TRPの延長はCa^2+流入などの外的刺激を受ける確率が増すことから、不整脈の発生する確率を高めると考えられている。本章では、ハロセン麻酔犬を用いて、cisapride及びmitemcinalのTRPに対する作用を検討し、TRPの延長がTdP発生の指標として有用であるか否かを検証した。 cisaprideの投与により有意なQT延長作用が認められ、同時にTRPの有意な延長が認められた。一方、mitemcinalの投与では、有意なQT延長作用が認められたが、TRPの延長は認められなかった。すなわち、本研究において、cisaprideではTRPの延長によりTdP発生リスクが増大していることが示されたが、mitemcinalはTRPへの影響がないことからTdP発生リスクを増大させないことが示唆された。この結果は、前述のウサギ催不整脈試験の結果を支持すると共に、両薬物の臨床結果の違いを反映するものであった。 このように、イヌでのTRPの検討は、QT延長作用を有する薬物の中で、TdPを発生させるものと発生させないものとの差を明らかにすることができ、TRPはTdP発生のリスクの有用な評価指標であることを確認し、評価体系に加えることの意義を証明した。 第4章 総合考察 第1～3章において、薬物のQT延長作用及びTdP発生リスクの評価系について検討を行い、これらの試験系は新薬開発のスクリーニングに適した精度の高い試験系であることが示された。本章では、総合考察として、非臨床試験において得られたcisapride及びmitemcinalのQT延長作用を引き起こす血中フリー体濃度と両薬物の臨床使用量における血中フリー体濃度との関連を明らかにし、両薬物のヒトの使用におけるリスク評価を行った。 cisaprideの臨床用量における血中フリー体濃度は6.2nMであることが報告されており、hERGのIC_50(6.5～44.5nM)及びハロセン麻酔犬においてQT延長作用を示す血中フリー体濃度(20nM)との乖離は、それぞれ、わずか1～7倍及び3倍であった。一方、mitemcinalの臨床用量での血中フリー体濃度(1.1nM)とhERG IC_50(20,200nM)及びin vivo試験における血中フリー体濃度(モルモット再分極アッセイ; 110nM、ハロセン麻酔犬における再分極アッセイ; 770nM)の乖離は、それぞれ、18,000倍及び100～700倍であった。TdPを発生させる多くの薬物において、非臨床試験でQT延長作用を示すフリー体濃度と臨床用量におけるフリー体濃度との乖離は30倍以内であることが報告されている。今回、mitemcinalの非臨床試験において、最も狭い安全域でも(モルモット再分極アッセイ法での結果)、約100倍の乖離があることから、mitemcinalの臨床現場におけるTdP発生の可能性は低いと判断できる。現在まで、mitemcinalの臨床試験において、ハイリスク患者を含めた総被験者647名の詳細な心電図検査を行った結果、QT延長及びTdPの発生は認められておらず、新たに構築してきた評価体系によるリスクアセスメントがヒトへの外挿性に優れていることを示している。 このように本研究では、QT延長作用に関するいくつかの試験系を組み合わせて、医薬品のQT延長作用及びTdP発生リスクを正確かつ効率的に評価し得る評価体系を構築することができた。すなわち、hERG試験及び麻酔モルモットを用いたin vivo再分極アッセイ法は、医薬品開発初期段階のQT延長作用を評価するスクリーニング試験として、少量の化合物でスクリーニングできる極めて検出力の高いバッテリー試験である。それ故、これらの試験により、薬物のQT延長作用の有無を明らかにし、QT延長作用が認められなければヒトのTdP発生リスクは極めて低いと考えられる。一方、QT延長作用が認められた場合でも、必ずしもヒトにおいてTdPが発生するとは限らないことから、ウサギ催不整脈モデル動物によるTdP発生の有無、及びハロセン麻酔犬を用いたTRPの測定が重要と考えられる。ウサギ催不整脈モデルは、急性モデルとして開発早期のスクリーニングに有用である一方、イヌを用いた電気生理学的検討は、TRPが的確にTdPの指標となることが立証されたことから、開発候補品の最終確認に有用な手段と考えられる。 本研究で確立した評価体系(精度の高い、効率の良いバッテリー試験)から得られた結果と、それに基づき予測されたヒトでのQT延長リスク評価は、両薬物の臨床使用におけるQT延長作用の報告と良く一致していた。それだからこそ、この評価体系は、ヒトへの安全性予測において極めて精度の高いことを立証し、創薬段階での有益な医薬品の排除を回避できると共に、使用動物の削減にも繋がると考えられる。加えて、筆者らは本リスクアセスメントを、mitemcinalの米国臨床展開の際、世界に先駆けて米国食品医薬品局(FDA; Food and Drug Administration)に提案し、国際水準ガイドライン作成に寄与した。 |
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| Abstract | ||||||||
| 内容記述タイプ | Other | |||||||
| 内容記述 | QT interval prolongation from a non-cardiac agent is a serious concern in the development of novel human pharmaceuticals. One of the most common causes of drug withdrawal from the market is the prolongation of the QT interval associated with polymorphic ventricular tachycardia or torsade de pointes (TdP) that can degenerate into ventricular fibrillation and sudden cardiac death. Cisapride, a piperidinyl benzamide prokinetic agent used for the treatment of gastrointestinal disorders, was withdrawn from the market in 2002 because of its propensity to prolong the QT interval, which can lead to life-threatening TdP arrhythmias. To prevent such lethal adverse effects in patients, the evaluation of the QT-prolonging potential risk of new chemical entities, especially non-cardiac agents, are required prior to human clinical studies. The FDA, in ICH S7B Guideline "Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals," also recommends the use of pre-clinical in vitro and in vivo studies to detect drug-induced arrhythmogenic potential. Comprehensive non-clinical methods regarding the evaluation of QT prolongation or arrhythmogenic potential, however, are not adequately available. Therefore, as a screening system for TdP risk in non-clinical studies, the establishment of an evaluation strategy with a greater sensitivity for detecting QT prolongation and TdP risk is desirable to secure the safety of patients and volunteers in clinical studies and to obtain excellent new chemical entities. In this investigation, various parallel studies were conducted using cisapride and mitemcinal, a prokineti cagent similar to cisapride which does not induce QT prolongation in clinical, to confirm the utility of test systems described as follows. In Section 1, to detect the QT prolongation based on the accumulation of previous research outcomes, an assay of the rapid component of the delayed rectifying K^+ current (I_kr) channel and a repolarization assay using guinea pigs were selected as the effective and highly sensitive screening systems. In Sections 2 and 3, the utility of systems for testing arrhythmogenesis in drugs was evaluated ( α_<1>-adrenoceptor-stimulated in an anesthetized rabbit model and measurement of terminal repolarization period (TRP) in halothane-anesthetized dogs, respectively). Finally, in Section 4, the safety margin of mitemcinal between the plasma concentration showing QT prolonging in these non-clinical studies and the clinical plasma concentration was calculated, and compared with that of cisapride for the risk assessment of mitemcinal in clinical. The aim of this study is to establish a screening system which is able to evaluate QT prolongation and arrhythmogenesis accurately and effectively at the non-clinical stage in the development of pharmaceuticals using a combination of various test systems with high sensitivity. All animals used in this study were treated in accordance with the ethical guidelines for animal care, handling, and termination in Chugai Pharmaceutical. Section 1: Utility of the I_kr channel assay and the in vivo repolarization assay for the evaluation of QT prolongation It is well known that many drugs that induce TdP, including cisapride, prolong the repolarization period by blocking the I_kr, channel in cardiac muscle. In general, in vitro inhibition studies of the I_kr channel with human ether-a-go-go-related gene (hERG) expressing cells are recognized as methods for evaluating the proarrhythmic potential of novel pharmaceuticals. For in vivo studies, the ICH S7B Guideline recognizes that an anesthetized model may also be of more value than a conscious model because, if differences in heart rate between the treatment and the control are great, the most useful approach is to maintain a constant heart rate using cardiac pacing, mainly used with anesthetized animals. Furthermore, in the early stages of developing pharmaceuticals, the use of the smaller animals is desirable because the amount of drug required is very small. Monophasic action potential (MAP) electrodes in anesthetized guinea pigs allow an accurate measurement of the repolarization phase under cardiac pacing due to the exclusion of changes in heart rate. The hERG study demonstrated that mitemcinal inhibited the hERG tail current (IC_50 of 20.2 μM) indicating the potential to inhibit the human I_kr, channel. Prolongation of MAP_70(pacing) and MAP_90(pacing) from intravenous administration of 10 mg/kg mitemcinal in anesthetized guinea pigs was detected with high sensitivity, suggesting that mitemcinal has the potential to prolong QT interval in vivo by blocking the I_kr channel. Cisapride also prolonged MAP_70(pacing) and MAP_90(pacing), a result consistent with the prolonging effect observed in clinical studies. Thus, the combination of hERG and a guinea pig repolarization assay was demonstrated to be very useful not only in clarifying the QT prolonging mechanism but also in the view of the amount of drug and number of animals. Section 2: Utility of a proarrhythmic model animal Delayed ventricular repolarization, mostly due to blockade of the I_kr channel, favors the genesis of early afterdepolarization, which can provide the initiating beat that triggers reentrant tachyarrhythmias. However, the precise relationship between drug-induced delayed ventricular repolarization and proarrhythmia risk is not known. Directly assessing the proarrhythmic risk of pharmaceuticals that prolong the QT interval would be a logical undertaking. The in vivo experimental model of the acquired long QT syndrome developed by Carlsson et al. and widely used to examine the proarrhythmic activity of novel antiarrhythmics and other non-cardiac agents utilizes anesthetized rabbits. Anesthetized rabbits concomitantly treated with an α_1- adrenoceptor stimulant, methoxamine, exhibit TdP-like polymorphic ventricular tachycardia in the presence of agents prolonging the repolarization process. This indicates that the anesthetized rabbit, which like humans presents a high density of α_1-adrenoceptors, may be a relevant model for studies of torsadogenic compounds. In this section, the utility of this model was investigated by applying cisapride and mitemcinal, which indicated the QT prolonging effects, to the rabbit proarrhythmic model. Cisapride prolonged the QTUcs intervals when the methoxamine was co-administered intravenously, and the development of TdP was observed in 3 out of the 6 animals. On the other hand, although the prolongation of QTUcs intervals from mitemcinal was the same level as observed with cisapride, TdP was not evoked. These results reflect the clinical outcome that with cisapride TdP occurred, but not with mitemcinal and thus, the utility of this model was shown. Furthermore, the results suggest that QT prolongation and QTc prolongation are not the only contributing factor to the generation of TdP. The addition of this assessment model to the conventional assessment of proarrhythmia risk, limited to only QT prolongation, is very important. Section 3: Utility of the electrophysiological study in anesthetized dogs The rabbit proarrhythmic model is useful as a screening tool because of the acute model; however, it is known that α_1-adrenoceptor blockades weaken the detection sensitivity of TdP generation in the α_1-adrenoceptor-stimulated anesthetized rabbit model. Therefore, a test system is needed that is able to detect TdP risk correctly even in the large animals. Since halothane effectively sensitizes the heart to a pharmacological I_kr, blockade, resulting in excessive QT interval prolongation, use of a halothane-anesthesia model for specialized electrophysiology is well known to increase the relevancy to humans of many electrophysiological properties. In this model, the terminal repolarization period (TRP), the difference between MAP and the effective refractory period (ERP), reflects well the electrical vulnerability of the heart and possible risk of TdP. In this section, the effects of cisapride and mitemcinal on the TRP were investigated using halothane-anesthetized dogs. In addition, whether TRP is useful as an indicator of TdP was evaluated. Cisapride significantly prolonged MAP_90(CL400) and ERP-the increment of the former was greater than the latter in this experiment--thus, the increase of TPR by cisapride may be associated with the proarrhythmic effects observed in basic and clinical studies. On the other hand, although mitemcinal slightly prolonged MAP_(CL400) and ERP, it did not increase TRP, suggesting an absence of proarrhythmic activity with mitemcinal. The results support those of the rabbit proarrhythmic model as well as those of non-clinical and clinical. In this study, it was proven that TRP is a useful indicator to discriminate between having TdP risk or not. The value of incorporating this assessment model into the QT evaluation system was shown. Section 4: Overall discussion In Sections 1 to 3, test systems associated with QT prolongation and arrhythmogenic potential were examined, and these tests were confirmed to be useful and highly sensitive systems. In order to provide further indications of proarrhythmic potential in clinical use, we calculated the safety margins of cisapride and mitemcinal between hERG IC_50, the repolarization process in guinea pigs and dogs, and the maximum therapeutic concentration (cisapride and mitemcinal were 6.2 nM and 1.1 nM, respectively) in a clinical study. The safety margins for cisapride on the hERG IC_50 and repolarization process were 1- to 7-fold. On the other hand, those of mitemcinal on the repolarization process were more than 100-fold at least. This greatly exceeds the acceptable ratio of 30, determined from data showing that the majority of compounds having a >30-fold separation between the free plasma concentration of showing QT risk and of therapeutic range do not induce TdP in human. A detailed examination of ECG in 647 people including high risk patients found no QT prolongation or TdP, indicating the risk assessment in human by the newly established evaluation system regarding QT prolongation and TdP risk excelled in the prediction of safety in human. An accurate and effective screening system which can evaluate QT prolongation and TdP risk in human has been established by the combination of various test systems for detecting QT prolongation and TdP occurrence. Namely, the combination of a hERG study and a guinea pig depolarization assay is very useful in battery studies to evaluate QT prolongation in the early stages in which many compounds are screened because the combination can detect QT prolongation using only small amounts of drug. If the results of screening a compound using the battery studies are negative, the QT-prolonging risk in human would be very low. Even if the results are positive for QT prolongation, the assessment of TdP occurrence in the rabbit proarrhythmic model and/or the measurement of TRP in halothane-anesthetized dogs should be conducted because the risk of TdP occurrence in human is not determined by only QT prolongation activity. QT-prolonging risk assessment based on the data obtained from this new screening system was consistent with reports of QT prolongation from drugs in human. Therefore, it was demonstrated that this screening system has extremely high accuracy in the prediction of safety in human, a profitable remedy in non-clinical stage development, as well as reduction in the use of animals. In addition, the risk assessment was proposed to Food and Drug Administration at the clinical study in USA pioneering in the world, and contributed to make out of ICH guideline. Thus, this investigation resulting in the improvement of risk assessment in the cardiovascular field is very important for the forward development of remedies. |
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| 学位名 | ||||||||
| 学位名 | 博士(獣医学) | |||||||
| 学位授与機関 | ||||||||
| 学位授与機関名 | 麻布大学 | |||||||
| 学位授与年月日 | ||||||||
| 学位授与年月日 | 2007-11-26 | |||||||
| 学位授与番号 | ||||||||
| 学位授与番号 | 乙第414号 | |||||||
| 著者版フラグ | ||||||||
| 出版タイプ | AM | |||||||
| 出版タイプResource | http://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aa | |||||||
