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アイテム
新規経口抗腫瘍剤ソブゾキサン (MST-16) と既存制癌剤との併用投与における副作用予測に関する毒性学的研究
https://az.repo.nii.ac.jp/records/3242
https://az.repo.nii.ac.jp/records/3242e83afbca-ae41-496b-9029-ed41b6a0b1b9
| 名前 / ファイル | ライセンス | アクション |
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diss_dv_otsu0394 (17.2 MB)
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diss_dv_otsu0394_jab&rev (384.3 kB)
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| Item type | 学位論文 / Thesis or Dissertation(1) | |||||||||
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| 公開日 | 2013-02-13 | |||||||||
| タイトル | ||||||||||
| タイトル | 新規経口抗腫瘍剤ソブゾキサン (MST-16) と既存制癌剤との併用投与における副作用予測に関する毒性学的研究 | |||||||||
| タイトル | ||||||||||
| タイトル | A toxicological study on side-effect prediction of concurrent use of a novel oral anti-tumor drug, Sobuzoxane (MST-16), with other presently used anti-tumor drugs | |||||||||
| 言語 | en | |||||||||
| 言語 | ||||||||||
| 言語 | jpn | |||||||||
| 資源タイプ | ||||||||||
| 資源タイプ | thesis | |||||||||
| 著者 |
生越, 直仁
× 生越, 直仁
× Ogose, Naohito
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| 抄録 | ||||||||||
| 内容記述タイプ | Abstract | |||||||||
| 内容記述 | 癌治療における化学療法は複数の制癌剤を用いることで、単独使用時よりも制癌効果が期待できるとされ、一般に併用化学療法が行われている。しかし、この併用化学療法においても現在のところその効果のみが強調され、副作用や安全性の観点からの検討は十分とはいえない。最近開発されたソブゾキサン4,4'-(1,2-ethanediyl)bis(1-isobutoxycarbonyloxymethyl-2,6-piperazinedione)は、経口制癌剤として造血器腫瘍に用いられるようになったが臨床適用上、他剤との併用使用が考えられる。 そこで本研究は、第1に既存制癌剤のうち、作用機序が異なり、併用化学療法に用いられている3種類の制癌剤{adriamycin(ADM)、carboplatin(CBDCA)およびvincristine(VCR)}を選び、新規制癌剤ソブゾキサンがそれぞれの既存制癌剤と併用された時の副作用を予測するため非臨床試験を行って毒性学的立場から究明した。加えて造血器腫瘍に用いられているADMには心筋傷害が強く認められることが知られており、一方、ソブゾキサンのアナログである(+)-1,2bis(3,5-dioxopiperazinyl-1-yl)propane(ICRF-187)はADMの心筋傷害を軽減するとの報告があることから、ソブゾキサンのADM誘発心筋傷害抑制作用についても併せて検討した。 第2に造血器腫瘍のうち、悪性リンパ腫の標準的治療法としてcyclophosphamide(CPM)、ADM(別名hydroxy daunomycin)、VCR sulfate(別名oncovin)、prednison(PDN)の組み合わせによるCHOP療法が長年臨床で応用されてきたが、この療法の持つ副作用を軽減させる視点から、CHOP療法にソブゾキサンを組み合わせた併用療法の有用性を追究した。 第1章の第一段階として、新規経口制癌剤ソブゾキサンとADM、CBDCAおよびVCRのそれぞれとの2剤併用による毒性を明らかにするため主に血液学的検査と病理学的検査を中心に検討した。すなわち、SD雄ラット、6週齢を用い、臨床用量をもとに行った予備実験の結果から、ソブゾキサンの投与量は250mg/m^2体表面積、500mg/m^2体表面積、1,000mg/m^2体表面積とし、ADMの投与量は22.5mg/m^2体表面積、CBDCAは350mg/m^2体表面積、VDRは2.8mg/m^2体表面積とした。試験は予想される臨床プロトコールに準じて薬剤投与期間と休薬期間からなる21日間を1クールとし、2クール行った。使用動物の半数は2クール目の休薬期間4日(30日目)に屠殺し、残りの半数は2クールの試験終了後2日(44日目)に屠殺、試料を採取した。 その結果、ソブゾキサン単独投与により白血球の減少(P<0.05)、病理組織学的変化としてリンパ系、生殖器系の萎縮および骨髄造血細胞の低形成がいずれも軽度に認められた。これらの変化は休薬によりおおむね正常に復していた。既存制癌剤のうち、CBDCAおよびVCRでは共通して白血球・赤血球・血小板の減少(P<0.05)、病理組織学的変化としてリンパ系、生殖器系の萎縮および骨髄造血細胞の低形成が認められた。これらの変化はソブゾキサンより強い変化として観察された。ADMでは赤血球・血小板の減少を除く上記毒性に加え、病理組織学的変化として、心筋の空胞変性、腎近位尿細管上皮細胞の変性、遠位尿細管の拡張と尿円柱、糸球体の萎縮が認められた。一方、既存制癌剤とソブゾキサンの2剤併用のうち、ADMとソブゾキサンの併用では、血液毒性は増強{赤血球・血小板の減少(P<0.05)および単独投与よりも強い白血球減少(P<0.05)}されていたが、心臓および腎臓の病理組織学的変化は単独投与に比べ著明に軽減されていた。CBDCAとソブゾキサンの併用では白血球、赤血球、血小板の減少がCBDCA単独よりも有意(P<0.05)に増強されていた。なかでも白血球の減少は著明であった。また、血小板減少が反映された変化として腸管膜リンパ節および消化管の出血が観察された。VCRとソブゾキサンの併用は、VDR単独投与と比べ血液所見および病理組織学的所見とも同様の変化であった。 本章の第二段階では、ADMの特徴的副作用である心筋毒性(心筋の空胞変性)に対するソブゾキサンの軽減効果について、ニュージーランド白色ウサギを用い病理組織学的変化(心筋細胞の空胞化を指標とした空胞化面積率)を計量的(画像解析法)に評価した。 予備試験の結果から、ADMの投与は0.1mg/m^2体表面積、v.i.、1週間に2回、5週間(計10回)とし、ソブゾキサン(p.o.)および対照のICRF-187(i.p.)はいずれも2.5mg/m^2体表面積をADM投与前60分または30分に投与し、ADM最終投与終了後4週に全例屠殺し、観察・評価した。その結果、ADM投与により認められた心筋細胞の空胞化、筋原線維の減少および消失、間質結合組織のリンパ球、マクロファージの浸潤および線維芽細胞を伴った膠原線維、また、超微形態的に認められた細小胞体の拡張、ミトコンドリアを取り込んだ二次ライソゾームの増加とミエリン様構造物などの病変はソブゾキサンおよびICRF-187の投与により軽減されていた。なかでも定量評価した心筋空胞化面積率は有意(P<0.05)に減少していた。このようにソブゾキサンにもICRF－187同様、ADMの組織学的な心筋毒性を軽減させる作用のあることを立証した。 本章ではソブゾキサンとVCRとの併用で毒性が増強されなかったことから、既存制癌剤との併用による副作用の予測において、副作用を増強させない組み合わせのあることを証明した。また、ソブゾキサンにはADMの避けられない心筋傷害を軽減する作用のあることを明らかにした。 第1章でソブゾキサンはVCRやADMとの併用が有用である可能性が示唆されたことから、また、ソブゾキサンは造血器腫瘍に有効であることから、悪性リンパ腫の治療法として行われているCHOP療法に併用薬剤として使われる可能性が極めて高い。そこで第2章では、CHOP療法におけるソブゾキサンの併用によって起こりうるかも知れない副作用の予測(毒性の究明)を目的とした。 すなわち、動物はSD雄ラット、6週齢を用い、対照群、CHOP群、CHOP+低用量ソブゾキサン群、CHOP+高用量ソブゾキサン群にそれぞれ7匹ずつ割り付けた。第1章の試験成績および臨床用量をもとに行った予備試験の結果から、ソブゾキサンの投与量は250mg/m^2体表面積および500mg/m^2体表面積とし、CHOP療法のCPMは700mg/m^2体表面積、ADMは45mg/m^2体表面積、VCRは1.4mg/m^2体表面積、PDNは62.5mg/m^2体表面積とした。試験は薬剤投与期間と休薬期間からなる21日間を1クールとし、2クール行った。動物は2クールの試験終了後(42日目)に屠殺、試料を採取することとした。試験期間中瀕死の状態となったラットは切迫屠殺し、採材した。 試験期間を通じてCHOP群では7匹中4匹、低および高ソブゾキサン併用CHOP両群ではいずれも全例死亡した。死亡例では白血球、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板が有意(P<0.05)に減少し、特に血小板の減少が著明であった。一方、病理組織学的所見ではCHOP群に造血器系、リンパ系、消化器系、泌尿器系、心臓および肺に強い変化が認められた。低および高ソブゾキサン併用CHOP両群では造血器系、リンパ系、消化管組織および肺に強い影響が認められ、特に骨髄、消化管、膀胱の変化はCHOP群より強く認められた。しかし、心臓や腎臓に対する障害の程度は軽減されていた。このようにソブゾキサンの心毒性軽減作用は再現性のある作用として観察されたが、一方ではソブゾキサンと多剤との併用で毒性の増強されることも明らかとなった。 本研究の結果は、新規経口制癌剤であるソブゾキサンがADMやVCRなどと併用可能であることを副作用予測と毒性学的研究から明らかにしたことにある。また、悪性リンパ腫に対するCHOP療法が現在、40-70％のcomplete responseしかないこと、さらにはCHOP療法抵抗性あるいはCHOP加療後の再発のあることを承知のうえで実施されていることを考えると、ソブゾキサンのADM誘発心筋傷害軽減作用を証明したことは、今後、悪性リンパ腫治療法において、ソブゾキサンを用いた多剤併用化学療法の研究に新たな道を開いたことにある。 |
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| Abstract | ||||||||||
| 内容記述タイプ | Other | |||||||||
| 内容記述 | Anti-cancer chemotherapy is usually carried out using several drugs simultaneously to bring out their synergistic effect. However, to date, only the efficacy of the combined therapy of several drugs has been emphasized with little consideration of the side effect due to the combination of the drugs. Sobuzoxhne, 4,4'-(1,2-ethanediyl)bis(1-isobutoxycarbonyloxymethyl-2, 6-piperazinedione) has been developed as an oral anti-tumor drug for hematopoietic malignancies in combination with other anti-tumor drugs. The primary objective of this study is to evaluate the toxicological effect of sobuzoxane in combination with 3 other well-known antitumor drugs having different mode of action such as adriamycin (ADM), carboplatin (CBDCA), and vincristine (VCR). It is known that ADM, to treat hematopoietic tumor, may cause severe myocardial damage. However, an analog of sobuzoxane, (+)-1,2-bis (3,5-dioxopiperazinyl-1-yl) propane (ICRF-187), was able to reduce the impairment of the myocardium due to ADM. So, similar effect of sobuzoxane on the damage heart muscle caused by ADM was examined in this study. The standard chemotherapy for human malignant lymphoma is a combination therapy employing four anti-cancer drugs, namely, cyclophosphamide (CPM), ADM (hydroxy daunomycin), VCR sulfate (oncovin), and prednison (PDN). This combined therapy has a name of CHOP treatment. Second part of this paper explores the feasibility of reducing the side effect of CHOP treatment through the new combination of sobuzoxane and the CHOP. In the first section of the chapter 1, the toxicity elicited by the combined use of sobuzoxane with ADM, CBDCA or VCR was evaluated in rats using hematological and histo-pathological parameters. At first, a toxicity test using 6-week-old SD rats, was conducted by administering sobuzoxane at 250 mg/m^2 of body surface, 500 mg/m^2 or 1000 mg/m^2, and ADM at 22.5 mg/m^2, CBDCA at 350 mg/m^2 or VCR at 2.8 mg/m^2. These drugs were administered according to an usual protocol of a regimen comprising of treatment and intermission period spanning a total of 21 days. This regimens was done twice in this experiment. Half of the treated rats were sacrificed during the intermission period of the second regimen. Rats were killed 4 days after the last drug administration (day 30 after the first drug administration). The remaining half of the rats were sacrificed 2 days after the termination of the second regimen (at day 44 after first drug administration). Samples were collected for hematological and histopathological examination. Leukopenia (P<0.05), slight atrophy of lymphoid and reproductive organs and hypoplasia of hematopoietic cells in the marrow were seen in the rats given sobuzoxane, but these lesions disappeared during the recess of the drug treatment. Among anti-tumor drugs, both CBDCA and VCR produced the common side effect such as the reductions of leukocytes, erythrocytes and thrombocytes (P<0.05) due to bone marrow and atrophy of lymphoid and reproductive organs. Lesions produced by CBDCA and VCR were much more severe than those produced by sobuzoxane. ADM administration caused similar lesions apart from erythrocytopenia and thrombocytopenia. ADM administration also induced vacuolation of myocardium, and proximal tubular degeneration, dilation of the distal tubules, casts and glomerular atrophy of kidneys. Combined used of ADM with sobuzoxane enhanced hematological toxicity [in addition to the appearance of erythrocytopenia and thrombocytopenia (P<0.05), manifestation of much severe leukopenia (P<0.05) than single drug treatment], but the histopathological changes were less severe in the heart and the kidney, compared to that of the single drug administration. CBDCA used with sobuzoxane enhanced leukopenia, erythrocytopenia and thrombocytopenia (P<0.05), compared to the situation of single administration of CBDCA. Leukopenia was especially enhanced. Moreover, hemorrhage of the intestine and the mesenteric lymph nodes also occurred as a result of thrombocytopenia. When VCR was used together with sobuzoxane, the degree of lesions and hematologic parameter changes (P=O.05) appeared to be similar as that elicited by VCR. In the second section of chapter 1, the suppressing effect of sobuzoxane in myocardial toxicity of ADM was studied quantitatively using image analysis method for evaluating the histopathological changes in New Zealand White rabbit. Based on the preliminary experiments, ADM was injected to the rabbits intravenously at the dose of O.1 mg/m^2 body surface, twice weekly for 5 consecutive weeks, making a total of 10 injections. Sobuzoxane, given orally at the dose of 2.5 mg/m^2 or ICRF-187 given intraperitoneally at 2.5 mg/m^2, were administered to the rabbits 30 or 60 minutes after injection of ADM. All the rabbits were necropsied 4 weeks after the last injection with ADM. The heart muscle of sobuzoxane-treated group showed a reduced severity or none of myocardial vacuolation, suppression of myocardial fibrosis, lesser infiltration of macrophages and lymphocytes in the interstitial connective tissue compared to those treated with ADM. Ultrastructurally, the sobuzoxane-treated animals also showed lesser dilated endoplasmic reticulum, lesser number of mitochondriaengulfing secondary lysosome and myelin-like structures in the myocardium compared to the ADM-treated group. Moreover, quantitative enumeration of myocardial vacuolation in sobuzoxane-treated rabbits also was significantly lower ratio (P<0.05) than that of the ADM-treated animals. Pathological changes mentioned above were much more severe when only ADM was administered without the concurrent use of sobuzoxane or ICRF-187. Thus, it was demonstrated that concurrent administration of either sobuzoxane or ICRF-187 could reduce the grade of pathological lesions in the cardiac muscle induced by ADM. It was also found that there was no toxicity enhancement when sobuzoxane was used concurrently with VCR. This fact showed that among the anti-tumor drugs, certain combination of those drugs will not result in toxicity enhanced and this information will be relevant to predicting the occurrence of side effect when those drugs are used concurrently. Furthermore, it has become clear that sobuzoxane can act to suppress the cardiac muscle damage usually induced by ADM. In chapter 1, it was shown that concurrent use of sobuzoxane with either VCR or ADM might be useful for cancer therapy. Since sobuzoxane has been found to be effective against hematopoietic tumors, will be a high possibility that the drug could be incorporated into the CHOP treatment for malignant lymphoma. The objective of the second chapter was to evaluate the occurrence of side effect or toxicity when sobuzoxane is used with the CHOP treatment. Six-week-old male SD rats were divided into the following group of seven animals each. The groups were designated non-treated control group, CHOP treatment group, CHOP+low dose sobuzoxane group and CHOP+high dose sobuzoxane group. According to the results of the experiments described in chapter 1 and the drug doses used in clinical trials, sobuzoxane was administered to the rats at the dose of either 250 mg/m^2 of body surface or 500 mg/m^2. Meanwhile, the CHOP treatment drugs of CPM were given at 700 mg/m^2, ADM at 45 mg/m^2, VCR1.4 mg/m^2 and PDN at 62.5 mg/m^2. The drugs were administered in two regimen, with each regimen spanning 21 days composed of treatment and intermission periods. All rats were necropsied at the end of the second drug regimen (at day 42 since the initiation of the experiment). Necropsy was also done on the treated rats being near death through the experiment. During the course of the experiment, 4 out of 7 in the CHOP group died. All rats in both the high and low doses of sobuzoxane with CHOP groups died within the experimental course. The rats died exhibited significant decrease (P<0.05) in leukocyte count, erythrocyte count, hemoglobin concentration, packed cell value and platelet count. Thrombocytopenia seemed to be marked and conspicuous. Furthermore, rats of CHOP group had severe histopathological lesions in hematopoietic, lymphoid, digestive and urinary system, and heart and the lungs. In rats administered either high or low dose of sobuzoxane with CHOP, lesions were observed in the hematopoietic lymphoid and digestive system and the lungs. These rats showed much severe lesions in the bone marrow, digestive tract and urinary bladder than the rats in the CHOP group. However, in the rats treated with sobuzoxane, the damage of the heart and the kidney were very much reduced. Thus, it was suggested that the suppression of cardiac muscle toxicity by sobuzoxane was also confirmed in this experimental model. However, enhanced lethal toxicity was observed when sobuzoxane was concurrently used indiscriminately with a multitude of drugs. Based on side effect prediction and toxicity consideration, the present study demonstrated that a novel oral anti-cancer drug, sobuzoxane, could be concurrently used in combination with either ADM or VCR. At present, there is only 40-70% complete response to CHOP treatment for malignant lymphoma. Despite the possibility of the patient developing resistance to CHOP treatment or recrudescence after the treatment, CHOP treatment is still the standard therapy for hemic cancers. Since sobuzoxane was able to reduce the damage in cardiac muscle due to ADM, there will be a possibility that sobuzoxane, in combination with other anti-tumor drugs, may contribute to a more successful chemotherapy of malignant lymphoma. |
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| 学位名 | ||||||||||
| 学位名 | 博士(獣医学) | |||||||||
| 学位授与機関 | ||||||||||
| 学位授与機関名 | 麻布大学 | |||||||||
| 学位授与年月日 | ||||||||||
| 学位授与年月日 | 2001-11-26 | |||||||||
| 学位授与番号 | ||||||||||
| 学位授与番号 | 乙第394号 | |||||||||
| 著者版フラグ | ||||||||||
| 出版タイプ | AM | |||||||||
| 出版タイプResource | http://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aa | |||||||||
