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アイテム
猫同種腎移植に関する臨床学的研究
https://az.repo.nii.ac.jp/records/3230
https://az.repo.nii.ac.jp/records/323089174bdb-a7eb-4fbc-9d7c-ca134a06a11a
| 名前 / ファイル | ライセンス | アクション |
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diss_dv_otsu0367 (14.5 MB)
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diss_dv_otsu0367_jab&rev (398.8 kB)
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| Item type | 学位論文 / Thesis or Dissertation(1) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 公開日 | 2013-02-05 | |||||||
| タイトル | ||||||||
| タイトル | 猫同種腎移植に関する臨床学的研究 | |||||||
| タイトル | ||||||||
| タイトル | Clinical studies on allogenic renal transplantation in cats | |||||||
| 言語 | en | |||||||
| 言語 | ||||||||
| 言語 | jpn | |||||||
| 資源タイプ | ||||||||
| 資源タイプ | thesis | |||||||
| 著者 |
前田, 浩人
× 前田, 浩人
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| 抄録 | ||||||||
| 内容記述タイプ | Abstract | |||||||
| 内容記述 | 最近の小動物臨床において高齢化や食生活の多様化に伴う肥満、腫瘍、心臓病、腎不全、糖尿病などの高齢化に伴う疾病が増加しつつある。そのうちで猫の慢性腎不全は実際の臨床においても増加している疾病の1つであるが、慢性腎不全に対する治療法としては、輸液や利尿剤などの内科療法により腎機能を温存する方法あるいは腹膜透析ならびに血液透析等による治療が行われている。しかし、これらの療法は対症療法として腎の排泄機能を代行しているにすぎず、根治療法は望めない。 本研究では腎移植を目的として、はじめに、全尿管移植術に関する新しい方法を考案し検討を加えた。次に腎移植時の免疫抑制療法として、正常猫にCyclosporinA(CYA)を経口投与し、CYAの血中濃度の変動について検討を行った。これらの実験成績をふまえて猫の非代償性慢性腎不全の臨床例に対して同種腎移植を行った。腎移植を行ったのち免疫抑制療法としてCYA Predonisolone(Pred.)を併用し長期間にわたって継続投与した場合における生存期間と、長期間の免疫抑制による影響について臨床的に検討を行った。 1.全尿管移植術の考案 実験には、健康な雑種の成猫5頭(雄1頭、雌4頭、体重2.4～3.3kg)を使用し、尿管―膀胱吻合術と全尿管移植術について比較、検討を行った。 外科手術の術式は、腹部正中切開で開腹し、尿管―膀胱吻合術は右側の尿管を膀胱近位で切断したのち、膀胱粘膜下にトンネルを作成し、膀胱壁に再吻合した。同一個体で行った全尿管移植術は、左側の尿管開口部を含む膀胱壁の一部を切除し、同じ膀胱壁に再吻合を行った。 尿管―膀胱吻合術および全尿管移植術の術前、術後1、2、4、8、12週目に、それぞれエコー検査と静脈尿路造影(IVP)検査を行った。 その結果、術前のエコー検査所見ならびにIVP検査所見では、すべての実験例で異常は観察されなかったが、尿管―膀胱吻合術を行った右側尿管では術後1週目で、すべての例で程度の差はあるものの尿管の狭窄や腎盂の拡大が確認された。しかし、全尿管移植術を行った左側尿管では、すべての期間にわたって尿管の異常は観察されなかった。 これらのことから、従来の尿管―膀胱吻合術を用いだ場合、猫の尿管は極めて細くて1mm程度であることから尿管吻合による炎症によって、術後一週間目には尿管閉塞がほぼ確実に起こるものと考えられた。これに比較して、全尿管移植術を行った場合では尿管閉塞は1例も発見せず、猫の腎移植においては全尿管移植術を行うことが極めて有用であることが確認された。 2.正常猫におけるCYAの血中濃度の変動 実験には、健康な雑種の成猫13頭(雄7頭、雌6頭、体重3.1～5.6㎏)を使用し、第1群7頭、第2群6頭にわけて、CYAの経口投与をおこない、経時的にCYAの血中濃度を測定した。CYAの投与量は種によって個体差が大きく、猫における至適投与量については、これまでに正確な報告がなされていないが、おおむね300～500ng/mlの血中濃度を維持することが望ましいとされている。 そこで第1群の猫にはCYA7.5mg/kg、1日1回を経口投与し、投与後1、3、6、12、13、16、19、24時間後に採血を行い、血中のCYA濃度を測定した。また、第2群の猫には、CYA3.8mg/kg、1日2回投与とし、1回目の経口投与後12時間後に再投与した。投与1、3、6、12、13、16、19、24時間後に採血を行い、CYAの血中濃度を測定した。 その結果、第1群のCYAの血中濃度は、経口投与1時間後ﾆ7頭の平均値で2270.6±768.1ng/mlと全例で急激な上昇が見られ、副反応を発現する危険性がみられたが、3時間後では1466.6±866.8ng/ml、6時間後では974.3±544.7ng/ml、12時間後では468.9±325.0ng/mlと減少した。また13時間以後では152.5±99.7ng/ml、16時間後では136.5±88.4ng/ml、19時間後では120.0±73.6ng/mlとなり、有効血中濃度150ng/mlを下回った。 第2群のCYAの血中濃度は、CYAの経口投与1時間後では6頭の平均値で724.8±685.4ng/mlで、第1群の7.5mg/kg 1回投与時の約1/3の上昇であり、3時間後では638.8±499.1ng/ml、6時間後では443.0±236.7ng/ml、12時間後では352.8±209.3ng/mlと減少したが、12時間後に再投与すると13時間後では2260.0±684.5ng/ml、16時間後では1282.0±565.7ng/ml、19時間後では958.5±562.3ng/ml、24時間後では631.7±180.6ng/mlであった。しかし、CYAの最低有効血中濃度である150ng/mlをわずかに下回る例がCYA投与後1～12時間値で2例みられたが、24時間値では最低有効血中濃度を下回ることはなかった。 これらのことから、CYAの血中濃度は、投与後6時間から12時間後には半減することから、CYAの経口投与間隔は、12時間間隔で投与する方法がCYAの有効血中濃度を長時間にわたって比較的安定して維持できることが確認された。 3.猫の臨床例における腎移植 腎移植の適応症であるレシーピエントは、非代償性の慢性腎不全の症例15例で、年齢は10歳以下であり、心疾患や肝疾患などの合併症をともなわない症例を選択した。これらの症例は、いずれも臨床症状および血液生化学検査の所見によって、慢性腎不全と診断した後、数ヵ月間の輸血治療や利尿剤、活性炭、リン吸着剤、ヒスタミンH2拮抗薬等の投与による内科療法を行い、症状の改善を試みたにも関わらず臨床症状、血液検査の著明な改善は認められず、内科的治療で維持が困難であると判断されたため、腎移植を行うこととした。 ドナーは臨床上健康で一般血液検査、血液生化学検査、一般尿検査において異常が見られず、レシーピエントとの赤血球型不適合がみられない成猫を選択した。また、術前に飼い主に対し十分なinformesconsentを行い、ドナー猫を養子として迎えることを確認した上で腎移植の同意を得た。 腎移植はレシーピエントに対して腎移植の前日よりCYA7.5mg/kgを100倍希釈で点滴投与し、Pred.を0.25mg/kgを皮下投与した。ドナーより摘出した左側腎臓を、レシーピエントの腸骨窩に移植床を作成したのち、右側外腸骨動・静脈に、ドナーの腎動・静脈の端々吻合をおこなった。この場合の腎阻血時間は、温阻血、冷阻血時間をあわせて60分以内とした。その後、腎動・静脈の血行を解除し、尿の生成を確認した後、症例1、2においては従来の尿管―膀胱吻合術、その他の症例では新しく考案した全尿管移植術を行った。この場合、レシーピエントの固有腎は、そのまま温存した。 猫の慢性腎不全15症例に対し、同種腎移植を行った結果、15例の術前におけるBUNの平均値は、101.0±53.9mg/dlで極めて高い値を示したが、術後一週間後の平均値は38.9±17.7mg/dlであった。術前のCrの平均値は6.2±2.9mg/dl、術後一週間後の平均値は、1.6±0.8mg/dlであった。術前のIPの平均値は、11.0±5.1mg/dl、術後一週間後の平均値は3.3±0.9mg/dlであり、BUN，Cr，IPともに腎移植前の約1/3に減少し正常値に近い値を示した。また、術前のPCVの平均値は、20.8±5.6%、術後一週間後の平均値は、20.3±5.8%であり、いずれも腎移植によって臨床症状ならびに血液生化学所見が著しく改善されたがPCVはあまり改善されなかった。 腎移植の臨床例15例中13例においては、ほぼ術後一週間以内にBUN，Cr，IPなどの腎機能の劇的な改善が見られたが、尿管―膀胱吻合術を行った2症例においては尿管狭窄が発現し再手術が必要であった。また、長期生存例のうちでCYAの軽度な腎毒性による腎機能の低下が2例にみられたが、臨床的に支障を来すことはなかった。全尿管移植術を行った13例では、いずれの症例においても尿管狭窄はみられなかった。3ヵ月以上の移植腎生着例は15例中12例(80%)であり、移植後6ヵ月～1年にわたる腎移植の生存率は15例中10例(67%)であった。また、1年以上にわたる生存率は6例(40%)と良好な成果が得られたと同時に、猫の同種腎移植によって非代償性慢性腎不全に罹患した猫のQOLが著しく向上した。また、移植腎を提供したドナーは全例で異常は認められず、現在も飼い主に飼育されている。 以上の実験成績より次のような結論が得られた。 1)猫の同種腎移植において尿管―膀胱吻合術による尿管吻合では、程度の差はみられても、術後に尿管狭窄あるいは腎盂拡大が全例で観察されたが、新しく考案した全尿管移植術では、術後の尿管狭窄を全く発現することに－なく、術後の水尿管や水腎症を確実に防止できることが確認された。 2)猫の同種腎移植において拒絶反応を抑制するためのCYAの投与方法を検討した結果、CYA7.5mg/kg 1日1回投与では、投与後1時間後に急激な血中濃度の上昇がみらたことから副反応の危険性が予想された。また、投与後13時間以降で多くの例で、CYAの最低有効血中濃度とされる150ng/mlを下回った。このことから、CYAの投与量を2分割して3.8mg/kgを12時間間隔で投与した結果、投与後12時間以内に150ng/mlをわずかに下回る例が2例にみられたが、それ以後24時間間隔で投与する方が有効な血中濃度を維持できることが判った。 3)猫の非代償性慢性腎不全15症例をレシーピエントとし、健康な猫15頭のドナーから腎を摘出して、レシーピエントの腸骨窩に移植した。この場合、尿管―膀胱吻合術を行った2例では尿管狭窄が発現し、再手術が必要であったが、全尿管移植術では全く支障はみられなかった。腎移植後にCYAとPred.の併用で拒絶反応の抑制を行った結果、腎移植後1週間以内に臨床症状ならびに血液生化学所見は著しく改善され、移植腎の生着によって腎機能の改善が確認された。また、3ヵ月以上にわたる移植腎の生着剤は15例中12例(80%)であり、6ヵ月～1年にわたる長期生存率は15例中10例(67%)、1年以上の生存率は15例中6例(40%)であった。腎移植後において免疫抑制剤による腎毒性と思われる軽度な副反応が観察されたが、とくに支障はみられなかった。また、免疫抑制剤投与によると思われる易感染性により合併症を発現する例が比較的多く(15例中4例)みられ、免疫抑制法に対する配慮の必要性が示唆された。 |
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| Abstract | ||||||||
| 内容記述タイプ | Other | |||||||
| 内容記述 | Clinical Studies on Allogenic Renal Transplantation in Cats The incidence of obesity due to aging and diversification of diet, as well as tumors, heart disease, renal insufficiency and diabetes accompanying by aging has recently been increasing in the field of small animal medicine. In particular, chronic feline renal insufficiency has been clinically shown to be increasing. It is generally treated by medical therapies such as transfusion and the use of diuretics to preserve liver function, or by methods such as peritoneal dialysis (PD) and hemodialysis (HD). However, these are symptomatic therapies which merely substitute for normal excretory functions of the liver, representing non-radical treatment. The objective of our research was to firstly investigate the use of a new ureteral transplantation method for renal transplantation. We also orally administered Cyclosporin A (CYA) to a normal cat as immunosuppressive therapy after renal transplantation and investigated the changes in blood concentration of CYA. Based on these findings, we then conducted allogenic renal transplantation on cats with uncompensated chronic renal insufficiency. Upon transplantation, both CYA and Predonisolone (Pred.) were administered as part of immunosuppressive therapy. Futhermore, the survival period after long-term administration and effects of long-term immunosuppression were clinically investigated. 1. Analysis of Complete Ureteral Transplantation We conducted a comparative study of urethra-bladder anastomosis and a complete ureteral transplantation on five healthy adult cats (one male, four females, weight of 2.4-3.3kg). The laparotomy was conducted firstly by a medial incision to the abdomen. Urethra-bladder anastomosis was then conducted by incising the right urethra proximal to the bladder where a tunnel was constructed under the bladder mucosa and reanastomosed to the wall of the bladder. A complete ureteral transplantation was conducted on the same cat by resecting a portion of the bladder wall which contains the left ureteral aperture and reanastomosed a urethra to the same wall of the bladder. We conducted an echography and IVP preoperatively as well as on the 1, 2, 4, 8, and 12 week after the urethra-bladder anastomosis and complete ureteral transplantation were carried out. The findings of the preoperative echography and IVP showed no abnormalities in all cases. However, although ureteral stenosis and pyelocaliectasis were confirmed, there were variances observed in each case one week after ureteral bladder anastomosis to the right urethra was conducted. However, no abnormalities were observed in the left urethra, on which a complete ureteral transplantation was conducted. From these findings, it can be concluded that conventional ureteral bladder anastomosis procedures cause obstruction of the urethra due to inflammation from ureteral anastomosis in the first week after surgery since the feline urethra is only 1 mm in diameter. Comparatively, ureteral obstruction was not observed in all cases on which complete ureteral transplantation was conducted, suggesting that a complete renal transplantation is highly beneficial on cats. 2. Changes in CYA blood concentration in normal felines We divided 13 healthy cats of mixed breeds (7 males; 6 females; weight, 3.1-5.6kg) into two groups of 7 and 6 cats. Moreover, CYA was administered orally and its blood concentrations were measured sequentially. The appropriate dose has yet to be accurately reported since CYA doses differ greatly according to size variances between breeds. Nevertheless, a maintenance level of 300-500 ng/ml is conventionally recommended. We orally administered CYA at 7.5mg/kg,sid to the first group, taking blood at the 1, 3, 6, 12, 13, 16, 19, and 24 hr after administration to measure CYA concentrations. The second group was given CYA at 3.8mg/kg,bid (every 12 hr). CYA concentrations were measured at the 1, 3, 6, 12, 13, 16, 19, and 24 hr after administration. The mean CYA concentration (2270.6 ± 768.1 ng/ml) of the seven cats in the second group all displayed acute increases with possible side reactions. However, CYA concentrations dropped to 1466.6 ± 866.8 ng/ml at 3 hr, 974.3 ± 544.7 ng/ml at 6 hr, 468.9 ± 325.0 ng/ml at 12 hr, 152.5 ± 99.7 ng/ml at 13 hr, 136.5 ± 88.4 ng/ml at 16 hr, and 120.0 ± 76.4 ng/ml at 19 hr, finally dropping below the effective blood concentration of 150ng/ml. The mean CYA concentration in the six cats in the second group, however, were 724.8 ± 685.4ng/ml at the 1 hr after oral administration, representing approximately one third the increase observed in the first group. The concentration subsequently dropped to 638.8 ± 499.1 ng/ml at 3 hr, 443.0 ± 236.7 ng/ml at 6 hr, and 352.8 ± 209.3 ng/ml at 12 hr. However, upon re-administration at the 12 hr, the concentration decreased to 2260.0 ± 684.5 ng/ml at 13 hr, 1282.0 ± 565.7 ng/ml at 16 hr, 958.5 ± 562.3 ng/ml at 19 hr, and 631.7 ± 180.6ng/ml at 24 hr. Two cats displayed a CYA concentration slightly below the minimum effective level of 150ng/ml at 1 hr after administration, with one cat below this level at 3, 6, and 12 hr. Despite this, all cats measured were above the minimum effective level at 24 hr. These findings confirmed that, oral administration of CYA every 12 hr relatively ensures maintenance of the effective level over long periods of time because the CYA blood concentration decreased by half between the 6 and 12 hr after administration. 3. Cases of Renal Transplantations in Cats We selected 15 cats with uncompensated chronic renal insufficiency, 10 years old or younger and having no complications such as heart or liver disorders as suitable recipients for renal transplantation. All cats had been administered medical treatment in the form of HD and diuretics, activated charcoal, phosphorous adsorbent, and histamine H2 antagonists for several months after being diagnosed as chronic renal insufficiency according to clinical findings and blood biochemical tests. Despite these treatments, distinct improvement of clinical symptoms and blood tests were not observed. It was determined that their condition could not be maintained with only non-surgical methods and renal transplantation was performed. Donors were clinically healthy adult cats with an erythrocytic form compatible to the recipient's. No abnormalities were observed through their general blood work, blood biochemical tests, or general urinalysis. Moreover, renal transplantation was agreed upon after preoperatively obtaining informed consent of the owner and confirming that they would adopt the donor cat after the operation. One day prior to the transplantation, the recipient was given CYA at 7.5mg/kg,i.v. diluted 100 times, and Pred. at 0.25mg/kg,s.c. After creating the graft bed on the recipient's iliac fossa, we performed an end-to-end-anastomosis of the arteries and veins of the kidney of the donor with the right external iliac artery and veins. The renal ischemic time, including the warm and cold conditions, did not surpass 60 min. After this procedure, blood flow to the renal arteries and veins was continued. After confirming generation of urine, conventional urethra-bladder anastomosis surgery was performed on case one and two. Whereas the newly developed complete ureteral transplantation was performed on other cases. The recipients' kidneys were then preserved. The preoperative mean BUN values for the 15 cats with chronic renal insufficiency upon which allogenic renal transplantations were performed were quite high at 101.0 ± 53.9mg/dl. However, at one week after surgery had dropped to 38.9 ± 17.7mg/dl. The preoperative mean Cr value was 6.2 ± 2.9mg/dl、whereas at one week after transplantation had dropped to 1.6 ± 0.8mg/dl. The preoperative mean IP value was 11.0 ± 5.1mg/dl, whereas at one week after transplantation it had dropped to 3.3 ± 0.9mg/dl. The BUN, Cr, IP values all dropped to near normal levels and approximately one third of that prior to transplantation. Moreover, the preoperative mean PCV value was 20.8 ± 5.6, whereas at one week after transplantation it dropped to 20.3 ± 5.8%. In each case the clinical symptoms and blood biochemical findings showed remarkable improvement, however this was not true for the PCV. Within one week after transplantation dramatic recoveries in renal function, as displayed in BUN, Cr, and IP values, were observed in 13 of the 15 cases that received renal transplantation. However in the two cases on which a urethra-bladder anastomosis was performed, ureteral stenosis occurred, warranting corrective surgery. Moreover, mild renal toxicity of CYA caused a reduction in renal function in two cases of the long term survivors. Ureteral stenosis was not observed in any of the 13 cases on which a complete ureteral transplantation was performed. Twelve of the fifteen (80%) transplantations took for more than three months and 10 out of the 15 (67%) for at least six months and less than a year. Moreover, coupled with the favorable results displayed by 6 specimens (40%) which survived over one year. QOL of cats with uncompensated chronic renal insufficiency was greatly improved by the allogenic renal transplantation. No abnormalities were noticed in any of the donors, all of whom are currently being reared by their owner(s). From the above results we were able to give the following conclusions. 1) Although there were variances observed in ureteral anastomosis by ureteral-bladder anastomosis in allogenic transplantation in cats, all cases displayed ureteral stenosis or pyelocaliectasis. However, ureteral stenosis was not observed in those upon which the newly developed complete ureteral transplantation was performed, confirming that postoperative hydroureter and hydronephrosis can be completely prevented. 2) An acute increase in CYA blood concentration at 1 hr after CYA administration at 7.5mg/kg,sid to suppress immunoreactions in allogenic transplantations, suggested the possibility of side reactions. Moreover, the CYA concentrations dropped below the CYA minimum effective level of 150ng/ml. However, by administering CYA at 3.8mg/kg every 12 hr only one case was observed to have slightly dropped below 150ng/ml within 2 hr after administration. From the 2 to 24 hr, not one case below the minimum effective level was observed. Thus, a comparison with the previous method of CYA administration demonstrates that dividing CYA into two twice daily administrations (every 12 hr) maintains an effective blood level. 3) We extracted kidneys from 15 healthy cats and grafted to the iliac fossa of the recipients, 15 cats with uncompensated chronic renal insufficiency. Ureteral stenosis was observed in two cases on which a urethra-bladder anastomosis was performed, warranting corrective surgery. Conversely, no problems were observed in those specimens receiving a complete ureteral transplantation. After administering both CYA and Pred. to suppress the immunoreaction, clinical symptoms and blood biochemical findings displayed remarkable improvements within one week of renal transplantation, verifying a recovery of renal function through the take of the renal graft. Moreover, 12 out of the 15 cases receiving (80%) renal grafts took for more than three months, 10 (67%) between 6 months and one year, and 6 (40%) for more than one year. A mild side reaction in the form of renal toxicity caused by the immunosuppressants was observed after renal transplantation, however this was not observed as a major problem. Moreover, the relatively large number of cases with complications (4 out of 15) caused by simple infections as a result of immunosuppressant administration, suggested that immunosuppressive methods need to be considered. |
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| 学位名 | ||||||||
| 学位名 | 博士(獣医学) | |||||||
| 学位授与機関 | ||||||||
| 学位授与機関名 | 麻布大学 | |||||||
| 学位授与年月日 | ||||||||
| 学位授与年月日 | 1998-01-14 | |||||||
| 学位授与番号 | ||||||||
| 学位授与番号 | 乙第367号 | |||||||
| 著者版フラグ | ||||||||
| 出版タイプ | AM | |||||||
| 出版タイプResource | http://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aa | |||||||
