{"created":"2025-07-21T07:23:39.330026+00:00","id":2000430,"links":{},"metadata":{"_buckets":{"deposit":"55c07c24-a8fd-405a-a143-ade43f7f7ed6"},"_deposit":{"created_by":17,"id":"2000430","owner":"17","owners":[17],"pid":{"revision_id":0,"type":"depid","value":"2000430"},"status":"published"},"_oai":{"id":"oai:az.repo.nii.ac.jp:02000430","sets":["17:42:534","370:15:392"]},"author_link":[],"control_number":"2000430","item_10006_date_granted_11":{"attribute_name":"学位授与年月日","attribute_value_mlt":[{"subitem_dategranted":"2025-03-07"}]},"item_10006_degree_grantor_9":{"attribute_name":"学位授与機関","attribute_value_mlt":[{"subitem_degreegrantor":[{"subitem_degreegrantor_name":"麻布大学"}],"subitem_degreegrantor_identifier":[{"subitem_degreegrantor_identifier_name":"32701","subitem_degreegrantor_identifier_scheme":"kakenhi"}]}]},"item_10006_degree_name_8":{"attribute_name":"学位名","attribute_value_mlt":[{"subitem_degreename":"博士（獣医学）"}]},"item_10006_description_7":{"attribute_name":"抄録","attribute_value_mlt":[{"subitem_description":"フルオロピリミジンである5-フルオロウラシル（5-FU）は、1950年代半ばに合成された化学療法剤である。現在、5-FUは最も広く使用されている抗がん剤の一つであり、ヒトの消化器悪性腫瘍、乳がん、頭頸部がん、卵巣がんなど幅広い固形腫瘍に対して効果が示されている。獣医腫瘍学において5-FUの局所投与の有効例は散見されるが、5-FUの全身投与は静脈投与が主であり、その煩雑さと毒性の高さから使用報告は限られているのが現状である。また、5-FUの誤飲は中毒症の発症と関連しており、犬では用量依存性の骨髄抑制、消化器毒性、神経毒性を引き起こす。一方で、猫では中枢神経系に重篤な毒性を示すため禁忌とされている。\n　TS-1は、5-FUのプロドラッグであるテガフール、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤であるギメラシル、オロテートホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤であるオテラシルの3つの有効成分を固定用量で組み合わせた経口薬である。テガフールは体内で5-FUに変換され、ギメラシルは5-FUの分解を防ぐ役割を果たし、オテラシルは腸管における5-FUの活性を低下させることで正常な消化管粘膜への毒性を最小限に抑える。TS-1は1999年に日本国内で販売され、2011年にはヨーロッパでもTeysunoという名称で発売されている。\n　TS-1の毒性については、健康なビーグル犬を対象とした研究で評価されており、高用量では眼、リンパ組織、生殖器官に毒性を示し、生理的な劣化や免疫機能不全によって死亡に至る可能性があるとされている。ヒトにおいては、TS-1は胃がん、頭頸部がん、大腸がん、非小細胞肺がん、乳がん、膵臓がん、胆道がんの治療に承認されている。犬においても5-FUが腫瘍に対して有効であるとの報告があることから、TS-1も有効であると仮説を立てた。しかしながら、担癌犬におけるTS-1の投与量は未だ明らかではない。\n本研究の目的は、腫瘍を有する犬に対するTS-1の有効な投与量を決定することである。\n\n第1章\n　このパイロットスタディでは、犬のがん治療におけるテガフール/ギメラシル/オテラシルの安全性を評価した。2014年10月から2020年9月の間に麻布大学附属動物病院に来院した症例を対象に本研究を実施した。すべての動物は悪性固形腫瘍の腫瘍切除を受けた後、再発腫瘍が認められていた。　　これらの犬に対して、補助療法としてTS-1を投与した。犬種、性別、年齢、体重、診断、治療歴、TS-1投与開始時のTNM分類、用量、投与期間、中止理由、併用抗がん薬の投与、腫瘍反応、ならびに副作用に関するデータを医療記録から取得した。\n　本研究には、悪性固形腫瘍を有する合計9頭（延べ11頭）の犬が含まれている。TS-1の投与量（平均±標準偏差）は2.3±0.5mg/kg（1.5～3.3mg/kg）であり、1週間に隔日（月・水・金）で1日2回に分けて経口投与した。TS-1の投与期間の中央値は104日であった。投与中止の理由としては、腫瘍の進行（n=6）および有害事象による生活の質（QOL）の低下（n=3）が挙げられた。治療効果として、部分反応（PR）が1頭、安定病変（SD）が1頭、進行病変（PD）が6頭で観察され、3頭は評価不能（NA）であった。評価不能とされた3頭のうち1頭では発作が49日間制御され、もう1頭では症状が4か月間制御されたことから、TS-1の有効性が示唆された。したがって、2頭の犬で効果が確認され、2頭で効果が示唆された。\n　有害事象は7頭の犬で認められた。これには、強膜の色素沈着（n=6）、嗅覚喪失に関連する食欲不振（n= 2）、皮膚の色素沈着（n=3）、角膜の色素沈着（n=2）、下痢（n=1）、および総ビリルビンの増加（n=1）が含まれていた。ほとんどの有害事象はグレード2（食欲不振、強膜の色素沈着、皮膚の色素沈着）であり、3頭では食欲不振の発症後に飼い主がTS-1の中止を決定した。有害事象は中止後に解消されたが、1頭では半量（0.7mg/kg）で460日間投与を継続した。\n　担癌犬に対するTS-1の投与では、骨髄毒性が認められず、眼、皮膚、消化器毒性といった分かりやすい副作用が主であった。また、TS-1を週3回（月・水・金）、2.0mg/kg（1日量を2分割）で投与するスケジュールは忍容性が高いことが示された。一部の犬では抗腫瘍効果も確認されており、この薬剤は上皮系悪性固形腫瘍に対する有望な治療オプションとなり得ると考えられた。\n\n第2章\n　併用化学療法は、2種類以上の治療薬を組み合わせる治療法であり、がん治療の中心的なアプローチとなっている。この方法は、薬剤耐性の進行を遅らせるとともに、腫瘍の増殖や転移能の抑制、有糸分裂活性細胞の停止、がん幹細胞集団の減少、がん細胞のアポトーシス誘導など、抗がん治療において多くの利点を提供する。獣医領域で固形腫瘍に対して併用化学療法が用いられることは少なく、使用される薬剤としてはカルボプラチン、ドキソルビシン、5-FU、リン酸トセラニブなどが挙げられる。\n　この目的は、TS-1と他の抗がん作用を持つリン酸トセラニブとの併用治療が可能であるかを検討することである。\n　前臨床試験および臨床試験では、3+3コホート研究を実施した。前臨床試験では、研究目的で飼育された7歳の健康な雌ビーグル犬3頭を使用した。TS-1とリン酸トセラニブを1か月間投与し、その後1か月間休薬するサイクルを繰り返した。前臨床試験の前には、ビーグル犬に対して身体検査、全血球数（CBC）、および血液化学検査を実施した。身体検査は毎日行い、CBCと血液化学検査は2週間間隔で実施した。\n　臨床試験では、2022年9月から2023年9月の間に麻布大学附属動物病院を受診した鼻腔内腫瘍を有する犬を対象とした。この臨床試験には、固形腫瘍と診断され、第一選択治療（RT）を受けている犬が含まれた。コホート実施中に腫瘍増大（PD）が認められた患者は、次のコホートに進む前に再照射を受けた。腫瘍反応については、放射線治療後3か月以上経過した症例を対象とし、TS-1およびトセラニブリン酸塩の有効性を評価した。特に比較的高用量のTS-1（1.5および2.0mg/kg）を投与してその効果を検討した。\n　前臨床試験では、リン酸トセラニブと組み合わせたTS-1を4つの計画用量（0.5、1.0、1.5、および2.0mg/kg）で週3回投与する1か月間のスケジュールが遂行可能であることが確認された。どの用量でも、身体検査、CBC、または血液化学検査において有害事象（AE）は観察されなかった。この結果から、正常なビーグル犬においてTS-1（2.0mg/kg）とリン酸トセラニブ（2.4mg/kg）を週3回投与するスケジュールが最適であると判断された。\n　臨床試験には鼻腔腫瘍の犬（合計13頭が登録）が参加した。治療歴を調査したところ、すべての犬が放射線療法を受けていた。TS-1併用療法前のリン酸トセラニブ投与日数の中央値は43日であり、その後5例ではリン酸トセラニブに反応しなかったため、TS-1が追加で投与された。他の3頭は、リン酸トセラニブとTS-1の同時投与を開始した。この8頭の犬のうち、3頭は1回のTS-1用量増加を受け、1頭は2回の増量が行われた。また、増量を行った犬4頭は、コホート終了時に再照射を受けた。リン酸トセラニブの平均投与量は2.5mg/kgであり、投与期間の中央値は112日であった。投与中止の理由は腫瘍進行（PD）（n=1）または死亡（n=4：腫瘍関連［n=3］、その他［n=1］）であり、その他4例は用量漸増のために次のコホートに移行した。\n　AEは、結膜および角膜における症状（n = 2）、下痢（n = 1）、食欲不振（n = 1）、嘔吐（n = 1）、好中球減少症（n=1）、ALT値の上昇（n=2）、T-Bil値の上昇（n=1）などの胃腸症状が観察されたが、特定されたAEはいずれもADL（生活日常活動）を損なうことなく、生活の質を著しく低下させるものではなかった。結果として、腫瘍を有する犬にTS-1とリン酸トセラニブを用いて4つの計画用量（0.5、1.0、1.5、2.0mg/kg）で週3回1か月間投与する3+3コホート研究を成功裏に完了することができた。比較的高用量のTS-1（1.5および2.0mg/kg）の治療期間の中央値は103日であり、これらの犬は併用療法によく耐えた。\n　腫瘍反応は1頭の犬で評価され、同犬は放射線照射およびリン酸トセラニブ投与を受け、再照射後にTS-1 0.5mg/kgから開始して段階的に1.0mg/kg、最終的には2.0mg/kgまで増量された。この結果、TS-1の用量増加後3か月で腫瘍の縮小が観察された。なお、放射線療法を併用したにもかかわらず、重篤なAEは認められなかった。\nこれらのことから、本研究は鼻腔内腫瘍を有する犬において、TS-1 2.0mg/kgおよびリン酸トセラニブ2.4mg/kgを週3回1か月以上安全に継続できる可能性を示唆している。\n\n以上の研究結果から、TS-1を担癌犬に対して単独で、またはリン酸トセラニブと併用して投与した際の有害事象が明らかとなり、適切な投与量を決定するとともに、一定の抗腫瘍効果を得られることが示唆された。","subitem_description_type":"Abstract"}]},"item_10006_dissertation_number_12":{"attribute_name":"学位授与番号","attribute_value_mlt":[{"subitem_dissertationnumber":"乙第451号"}]},"item_access_right":{"attribute_name":"アクセス権","attribute_value_mlt":[{"subitem_access_right":"open 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